Nella prima parte di questa serie di articoli, ho esposto diverse informazioni riguardanti principalmente le caratteristiche metaboliche del Trenbolone nei mammiferi. Se non avete già letto la prima parte, vi esorto a farlo prima di proseguire con la lettura della seconda parte, poiché alcuni degli argomenti trattati in precedenza verranno approfonditi nel presente articolo.

VI. Effetti sull’Asse HPG

HPG Axis

Nei vertebrati, l’Asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi (HPG), conosciuto nell’uomo anche come HPTA, controlla i processi riproduttivi attraverso una varietà di ormoni che agiscono sui tessuti bersaglio direttamente o indirettamente. Ad alti livelli, nei maschi, l’Ormone Rilasciante la Gonadotropina (GnRH) secreto dall’ipotalamo stimola l’ipofisi a rilasciare l’Ormone Luteinizzante (LH) e l’Ormone Follicolo-Stimolante (FSH). Questi, a loro volta, stimolano il rilascio di ormoni sessuali dai testicoli (l’FSH incrementa la risposta all’LH attraverso l’up- regulation dei recettori nelle cellule di Leydig.).(1)(2) La forte connessione tra i diversi componenti del sistema che caratterizza l’Asse HPG si traduce nel fatto che nessuno di questi funzioni in maniera isolata. Entrando in circolo, sia gli ormoni androgenici che quelli estrogenici sono in grado di attraversare la barriera emato-encefalica e di esercitare un feedback negativo sull’ipofisi e sull’ipotalamo, sottoregolando quindi il rilascio del GnRH e, di conseguenza, causando una sottoregolazione/soppressione del funzionamento dell’intero asse.(3)

La somministrazione di Trenbolone è associata a numerosi tipi di alterazioni dell’Asse HPG, il che è in linea con ciò che è stato osservato con vari altri trattamenti androgeni nel corso degli anni. (4) Alcune delle alterazioni indotte dal Trenbolone osservate negli anni includono livelli ridotti di LH serico (5)(6)(7)(8)(9)(10), ridotti livelli di FSH serico (11), ridotti livelli di Testosterone serico (5)(6) (7)(8)(9)(10)(12)(13)(14)(15)(16), ridotti livelli di DHT serico (11), ridotti livelli di estradiolo serico (13)(15), atrofia testicolare (7)(17)(18) e un principio di ritardato della pubertà (19). Questi effetti si verificano abbastanza rapidamente poiché, in uno studio svolto su ratti, sono stati registrati entro dieci giorni dalla somministrazione di Trenbolone Enantato tassi di soppressione del Testosterone serico pari all’80% e tassi di soppressione del DHT serico pari al 70% rispetto agli animali di controllo. (20) Vale la pena notare che essendo il Trenbolone Enantato (TBE) una variante a lunga durata d’azione, con l’uso del Trenbolone Acetato (TBA) gli effetti registrati si sarebbero potenzialmente verificati in tempi più rapidi.

Non è del tutto chiaro quali siano i meccanismi attraverso i quali si esplicano gli effetti di soppressione dati dal Trenbolone sull’Asse HPG, tuttavia ci sono state certamente alcune prove nel corso degli anni che forniscono indizi in merito. Un’ipotesi diffusa prevede l’inibizione diretta del feedback ipotalamico, come evidenziato dalla ridotta trascrizione di GnRH osservata nel cervello dei modelli animali (pesci). Questo può essere additivo ai suoi effetti diretti sulla biosintesi degli steroidi testicolari, come sostenuto dalla sottoregolazione dell’espressione del CYP17 testicolare.(21) Il CYP17 è un enzima molto importante nella biosintesi degli steroidi e catalizza sequenzialmente due reazioni chiave nella produzione di steroidi sessuali nei maschi.

È anche interessante notare che qualunque sia il meccanismo, non sembra essere dipendente dal Recettore degli Androgeni (AR).(22)(23) Sostenendo ulteriormente questa linea di pensiero, nelle colture di tessuto ovarico di pesce, androgeni non aromatizzabili come il Trenbolone hanno mostrato effetti inibitori diretti e non genomici, anti-androgeno-insensibili, sulla sintesi di estrogeni.(24) È altamente probabile che i meccanismi di feedback alla base dell’alterazione dell’Asse HPG da parte del Trenbolone siano del tutto simili ad altri androgeni, con conseguente inibizione dei livelli di GnRH e, in definitiva, la sottoregolazione/inibizione della produzione di FSH e LH.(25)

Un altro potenziale gene candidato coinvolto nelle diminuite concentrazioni di steroidi sessuali, osservate in esperimenti su pesci i quali erano stati esposti al forte androgeno 17-trenbolone, è l’idrossisteroide (17β) deidrogenasi 12a (hsd17b12a). L’Hsd17b12a catalizza la conversione del Androstenedione in Testosterone che, a sua volta, viene convertito in 17β-estradiolo dall’enzima aromatasi. Pertanto, la sottoregolazione del hsd17b12a, come si può osservare nei pesci esposti al Trenbolone, ha come prevedibile risposta un declino sia nei livelli di Testosterone che di Estradiolo.(14)

VII. Effetti sui Pathways Anabolici

Come già detto nella prima parte, il Trenbolone è considerabile quale SARM con il suo indice terapeutico pari a circa 3,4. Vorrei utilizzare questa sezione per discutere parte delle caratteristiche che fanno del Trenbolone un composto SARM-simile.

  • 5α-Reduttasi

 

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Nonostante abbia una somiglianza strutturale con il Testosterone, il Trenbolone non è soggetto alla 5α-riduzione a causa della presenza di una struttura a 3-ossotrieni che impedisce la riduzione dell’anello A.(26) Questo è il percorso enzimatico utilizzato per la conversione del Testosterone nel suo metabolita fortemente androgeno Dihydrotestosterone (DHT). Poiché il Trenbolone non è un substrato soggetto all’azione del enzima 5α-reduttasi, ha dimostrato di stimolare effetti androgenici meno pronunciati rispetto al Testosterone nei tessuti sensibili agli androgeni che esprimono l’enzima 5α-reduttasi, compresi gli organi sessuali accessori e la prostata.(27)(28)(29)(30)(31)(32). Per rendere meglio l’idea di ciò che si è appena affermato, il Testosterone ha una potenza circa tre volte superiore nei tessuti androgenici che esprimono l’enzima 5α-reduttasi nonostante abbia un’affinità di legame ai AR significativamente più bassa rispetto al Trenbolone.(33) Discuteremo di come questa caratteristica influenzi il potenziale ipertrofico in questi tessuti in seguito.

Come presumibile, un motivo particolare per cui il Trenbolone sta iniziando a prendere piede nella comunità scientifica è dovuto al suo potenziale di ridurre i rischi associati al cancro alla prostata nei pazienti trattati per l’ipogonadismo. L’attuale strategia per il trattamento degli individui ipogonadici consiste nella somministrazione di Testosterone al fine di ripristinare i livelli fisiologici dell’ormone. Tuttavia, nei maschi adulti, la crescita benigna e maligna del tessuto prostatico ghiandolare è ampiamente regolata dagli ormoni sessuali. Inoltre, è stato dimostrato che anche aumenti moderati del Testosterone circolante si traducono direttamente in pronunciati effetti iperplastici nei tessuti prostatici, mediati dalla sua 5α riduzione in DHT.(34)(35) Più avanti, indagheremo più a fondo nella letteratura disponibile per constatare se il potenziale attribuito al Trenbolone di abbassare il rischio di cancro alla prostata sia una realtà concreta.

  • Enzima Aromatasi

 

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Enzima Aromatasi

Stranamente, uno dei quesiti sul Trenbolone maggiormente posti è se questo AAS abbia o meno effetti sui livelli degli estrogeni serici, e se possa aromatizzare o meno come il Testosterone. E’ un fatto pienamente riconosciuto nella comunità scientifica che il Trenbolone, ed altri composti C19 nor-steroidi, non sia soggetto all’azione dell’enzima aromatasi.(36)(37) Detto questo, è necessario che voi capiate che la precedente affermazione non sta a significare che i composti C19 nor-steroidi non possano essere convertiti in estrogeni o non possano indurre effetti estrogenici. (38)(39)

Il Trenbolone è in gran parte ritenuto non avere alcuna attività estrogenica (40)(41) e ci sono stati numerosi studi sugli animali che hanno dimostrato che il suo uso causa una riduzione delle concentrazioni ematiche di Estradiolo. (13)(14)(15)(42)(43)(44)Tenete presente che ci sono stati alcuni studi che non hanno mostrato questo effetto soppressivo sui livelli estrogenici (10)(45)(46) ma, nel complesso, il corpo della letteratura nel suo complesso supporta l’ipotesi che il Trenbolone possieda effetti anti-estrogenici.

 

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Sulla base di ciò che ora sappiamo sull’Asse HPG, avrebbe sicuramente senso pensare che gli effetti anti-estrogenici causati dalla somministrazione di Trenbolone siano probabilmente legati al suo feedback negativo sull’Asse. Questo feedback negativo, causando l’inibizione della produzione endogena di Testosterone, porta ad una riduzione dei substrati soggetti all’azione dell’enzima aromatasi, il quale è necessario per la biosintesi degli estrogeni endogeni nei maschi. Questo impatto sull’Asse HPG causerebbe un tasso di inibizione estrogenica più marcato rispetto a qualsiasi potenziale effetto diretto del Trenbolone sui recettori degli estrogeni e / o l’enzima aromatasi.(5)(6)(8)(21)(47) L’impatto di questo AAS sui livelli estrogenici e la loro attività potrebbe contare anche un meccanismo secondario legato alla capacità del Trenbolone di sottoregolare l’espressione di entrambi i recettori estrogenici α e β (REα/Reβ).(48)

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Vi sono state altre scoperte interessanti riguardo ai meccanismi alla base della relazione del Trenbolone con gli estrogeni, così come le risposte compensatorie associate ai livelli dell’ormone soppresso. È stato dimostrato che il Trenbolone riduce le concentrazioni tissutali e l’espressione genica della VTG (Vitellogenina), una proteina positivamente associata all’esposizione a composti estrogenici. (13)(14)(21)(41)(47)(49)(50)(51)(52)(53)(54) E’ stata anche dimostrata una sottoregolazione a livello cerebrale del CYP19B (aromatasi B) e una sovra regolazione gonadica del CYP19A (aromatasi A) in pesci femmina, anche se la cosa non è risultata interessante nei maschi. (14)(54)

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Flutamide

L’impatto del Trenbolone sugli estrogeni non sembra essere AR-dipendente, poiché gli studi hanno dimostrato che la co-somministrazione con un antagonista dei AR (Flutamide) ha portato alla stessa attività anti-estrogenica nei pesci.(13) È interessante notare che c’è stato un altro studio sui pesci il quale ha riportato che il Trenbolone possiede una bassa affinità per il recettore degli estrogeni ma può potenzialmente attivarlo.(44) Che questa caratteristica sia specifica o meno per la specie presa in esame è questione di dibattito, poiché in altri studi che ho esaminato non ho riscontrato che tale effetto si verifichi. Tuttavia, esperimenti di coltura cellulare e analisi biologiche dimostrano che il Trenbolone ed i suoi metaboliti hanno un’affinità di legame molto bassa con i recettori degli estrogeni, circa il 20% dell’affinità dell’Estradiolo.(40)

Quindi, il Trenbolone può aromatizzare? Date le informazioni sopra esposte (soppressione dei livelli di E2) e la presenza di un doppio legame inserito in C9– C10 che esclude teoricamente tale possibilità, al momento non ho trovato nulla che suggerisca  in via definitiva che ciò possa verificarsi. Esiste però un’ipotesi esposta da Holland et al. (55) che trovo abbastanza interessante da includere nella sua interezza:

DHEA

“In precedenza abbiamo riportato che il Trenbolone Enantato riduce la massa grassa viscerale in animali giovani e anziani ORX, indicando che la perdita di grasso si verifica in risposta alla somministrazione di androgeni, anche in assenza di un substrato androgenico soggetto all’azione dell’enzima aromatasi. Tuttavia, il nostro precedente lavoro non ha tenuto conto della possibilità che l’Androstenedione (derivato dal Deidroepiandrosterone) possa essere aromatizzato in Estrone e, successivamente, convertito in E2 per azione del 17β-idrossisteroide deidrogenasi nei tessuti, come il grasso, esprimendo gli enzimi richiesti.”

 

  • Progesterone/SHBG

 

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Dimero SHBG umano.

È stato dimostrato che il Trenbolone possiede un’alta affinità per il recettore progestinico dei bovini e si presume che abbia un’affinità simile allo stesso Progesterone verso tale recettore.(56) L’analisi in vitro ha rivelato che la relativa affinità di legame con il recettore del progesterone bovino, rispetto al progesterone stesso, era del 137,4% per 17β-TbOH e del 2,1% per 17α-TbOH (57). Infine, la relativa affinità di legame tra Trenbolone e SHBG umano, rispetto al DHT, è del 29,4% per il 17β-TbOH e del 94,8% per il 17α-TbOH.

VIII. Effetti sui marker della salute metabolica

Uno dei motivi principali per cui i detrattori del Trenbolone dispensano ammonimenti contro il suo uso è legato alla severità con cui il composto incide apparentemente sui marker della salute. Speravo di avere qualche riferimento effettivo su esami ematici da aggiungere a questo articolo, ma sfortunatamente i miei sforzi di crowdsourcing non hanno avuto successo poiché non molte persone usano il Trenbolone da solo. Quindi quello che farò in questa sezione è proseguire con l’esposizione della letteratura scientifica disponibile (studi su animali) che espone l’impatto del Trenbolone su diversi marker della salute.

  • Asse Ipotalamo-Ipofisi-Tiroide (Asse Tiroideo)

 

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Il rapporto tra il Trenbolone e l’Asse Tiroideo è decisamente dibattuto nel mondo del BodyBuilding. Sebbene gli effetti osservati siano stati un po’ incoerenti, sembra esserci un pattern che suggerisce che il Trenbolone abbia un effetto soppressivo complessivo sull’Asse Tiroideo. In uno studio, il Trenbolone ha ridotto il T4 nelle giovenche, il Trenbolone e l’Estradiolo hanno ridotto il T4 nei manzi, mentre non è stato osservato alcun impatto sul uptake del T3.(58) In un altro studio, il Trenbolone e l’Estradiolo hanno effettivamente aumentato il T3, mentre il Trenbolone da solo ha ridotto sia il T3 che il T4.(59) Bisogna ricordare, però, che l’Estradiolo stimola l’asse GH / IGF, il che aumenta acutamente la conversione del T4 in T3. Ciò può aiutare a spiegare il perché la co-somministrazione con estradiolo può portare a livelli più elevati di T3 mentre la somministrazione di solo Trenbolone ha come conseguenza l’effetto opposto, poiché i livelli di Estradiolo sono marcatamente soppressi. Anche negli studi in cui i livelli tiroidei non sono risultati significativamente differenti, il Trenbolone ha ridotto i tassi metabolici a digiuno, portando ad un minor fabbisogno calorico per creare un surplus energetico.(60)

Pertanto, può essere ragionevole ipotizzare che l’aumentata efficienza alimentare vista in numerosi studi nel corso degli anni potrebbe essere correlata ad una alterazione metabolica trenbolone-mediata. Naturalmente, va notato che i bovini più magri tendono a crescere più velocemente e ad utilizzare i mangimi in modo più efficiente, quindi potrebbe anche essere solo un sottoprodotto di questo.(61) Prima di concludere questa serie di articoli, parlerò un po’ più approfonditamente della gestione pratica di questo possibile impatto dato dal Trenbolone.

  • Colesterolo

 

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In generale, esiste una forte correlazione tra la perdita di grasso e i cambiamenti favorevoli nei livelli serici dei lipidi, in particolare negli uomini. (62)(63) Pertanto, poiché il Trenbolone ha dimostrato costantemente di migliorare la composizione corporea, è ragionevole ipotizzare che possa avere un impatto favorevole sui marker lipidici. Quindi, vediamo quali prove esistono a riguardo analizzando le informazioni provenienti dagli studi svolti sugli animali.

Studi sui ratti hanno dimostrato che sia il Testosterone che il Trenbolone possiedono capacità protettive simili contro il colesterolo elevato nonostante la capacità del Trenbolone di provocare la perdita del grasso viscerale sia maggiore. Ciò suggerisce che i livelli serici di colesterolo possono essere regolati principalmente dalla composizione corporea complessiva, indipendentemente dai cambiamenti nelle riserve adipose viscerali. In uno studio, il colesterolo totale serico, l’HDL e l’LDL erano tutti significativamente più bassi nei ratti trattati con Trenbolone rispetto ai ratti di controllo (- 62%, – 57% e – 78% rispettivamente). Il sottoprodotto di questo era che i ratti trattati avevano un rapporto HDL:LDL maggiore. Anche i Trigliceridi serici erano diminuiti di un significativo 51% rispetto ai ratti di controllo.(15) In un altro studio, sia il Testosterone che il Trenbolone hanno ridotto il colesterolo circolante nei ratti alimentati con una dieta ricca di grassi e zuccheri, ma solo il Trenbolone ha ridotto i livelli di Trigliceridi circolanti.(64) Si consiglia vivamente di tenere d’occhio i livelli di colesterolo quando si usano dosi sovrafisiologiche di androgeni, in quanto tendono ad avere la capacità di aumentare lo stimolo delle catecolamine sull’ormone lipasi sensibile (HSL) nel tessuto epatico e cardiaco.(65)(66) Questa aumentata attività della HSL tende a determinare un aumento del tasso di mobilitazione dei trigliceridi e un aumento della degradazione del HDL. Avere livelli di HDL cronicamente bassi rappresenta un fattore di rischio cardiovascolare indipendente, quindi, un uso prolungato di AAS che portano ad una soppressione marcata del HDL (vedi, per esempio,  composti metilati in C-17) dovrebbe essere attentamente monitorato.(67)

  • Marker epatici

 

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Enzimi epatocellulari (ALT e AST) sono immagazzinati all’interno delle cellule epatiche e gli enzimi epatici colestatici (es. ALP e GGT) sono associati a dotti biliari esterni alle cellule epatiche.

Ci sono alcuni marker epatici comunemente utilizzati per valutare la funzionalità e la salute del fegato, così come il danno a quest’organo. L’albumina è un marker indicativo della funzione epatica generale mentre AST, ALT, ALP sono tutti marker generali del danno epatico.

Recenti studi svolti sui roditori hanno dimostrato che il Trenbolone non sembra indurre danni significativi al tessuto epatico. In uno studio, campioni di tessuto epatico di ratti trattati con Trenbolone hanno mostrato una morfologia simile a quella dei ratti di controllo. AST, ALT, ALP e albumina erano tutti a livello simile tra i ratti trattati con Trenbolone ed i ratti del gruppo di controllo.(15) In un altro studio, sono stati osservati valori simili negli enzimi epatici con ratti alimentati con una dieta ricca di grassi e zuccheri in tutti i gruppi di trattamento, compresi i gruppi trattati con Testosterone e Trenbolone.(64) Questo steroide possiede comunque un forte livello di resistenza alla disattivazione epatica,  e una significativa tossicità epatica è stata osservato nei body builder che abusano del Trenbolone.(68) Sebbene non sia una costante, l’epatotossicità non può essere completamente esclusa, in particolare con alte dosi.

  • Insulina

 

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L’Insulina è un altro ormone che tende ad avere una correlazione diretta con il grasso corporeo, e in particolare con i livelli di grasso viscerale. L’accumulo di grasso viscerale e l’aumento dei livelli di trigliceridi circolanti sono entrambi associati con il peggioramento dell’insulino-resistenza. (69) Al contrario, la restrizione calorica e la consequenziale perdita di peso nei soggetti non diabetici visceralmente obesi ha indotto miglioramenti significativi nella sensibilità all’insulina.(70) Oltre all’obesità, esistono anche prove convincenti che dimostrano come bassi livelli di androgeni promuovano il peggioramento dell’insulino-rsistenza. (71) È stato ipotizzato che il trattamento con Trenbolone in modelli animali possa promuovere effetti di miglioramento della sensibilità all’insulina attraverso meccanismi simili a quelli ottenuti dalla restrizione calorica nei soggetti umani di sesso maschile.

Uno studio ha dimostrato che l’Insulina serica è significativamente più bassa nei ratti trattati con Trenbolone (riduzione del 38%) rispetto ai ratti di controllo, e che ciò si è tradotto in un valore HOMA-IR (indice utilizzato per valutare l’insulino resistenza) significativamente più basso.(15) I ratti che sono stati sottoposti a regimi alimentari ad alto contenuto di grassi e zuccheri presentavano livelli di Insulina serica significativamente elevati e che sono stati ripristinati solo parzialmente con la somministrazione di Testosterone, mentre con la somministrazione di Trenbolone i livelli insulinici si sono ridotti significativamente.(64) In effetti, il gruppo trattato con Trenbolone era l’unico a mostrare valori di HOMA-IR ridotti, indicando un aumento della funzionalità delle cellule beta e una riduzione della resistenza all’insulina. Quindi, anche se limitata, l’evidenza suggerisce che il Trenbolone abbia effetti sulla sensibilità all’Insulina superiore al Testosterone.

L’adiponectina è un’adipochina sensibilizzante dell’insulina da 30 kDa che viene principalmente secreta dal tessuto adiposo viscerale.(72)(73) In generale, i livelli serici di adiponectina sono inversamente proporzionali alla massa grassa (74). Il Testosterone ed il Trenbolone tendono a ridurre i livelli totali di adiponectina in misura simile nei ratti (75).

  • Eritropoiesi

 

L’eritropoiesi è il processo di formazione dei globuli rossi (RBC) attraverso una serie di elementi cellulari immaturi (serie eritroblastica). Uno degli effetti collaterali più comunemente riportati durante le TRT è l’aumento dei livelli di ematocrito ed emoglobina. Nello specifico, la deprivazione androgenica riduce sia l’ematocrito che l’emoglobina mentre la somministrazione di Testosterone determina un aumento dose-dipendente di entrambi.(76)(77)

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Eritropoietina (EPO)

 

I meccanismi mediante i quali gli androgeni aumentano la produzione di RBC possono essere direttamente correlati alla stimolazione della secrezione di eritropoietina renale o persino del midollo osseo.(78) E sulla base delle prove esistenti, sembrerebbe che gli androgeni elevino direttamente l’eritropoiesi attraverso meccanismi AR-mediati.(11) Non sembra che l’aromatizzazione del Testosterone sia necessaria per l’eritropoiesi poiché la somministrazione di DHT ne causa un analogo aumento nei soggetti di sesso maschile.(79) Inoltre, è stato dimostrato che ciò si verifica anche in soggetti di sesso maschile con carenza dell’enzima aromatasi.(80) Allo stesso modo, per l’eritropoiesi non sembra essere necessaria una riduzione della 5α riduzione del Testosterone poiché la co-somministrazione di Testosterone e Finasteride (inibitore dell’enzima 5α-riduttasi) ha portato ad un aumento sia dell’ematocrito che dell’emoglobina nella stessa misura data dalla sola somministrazione di Testosterone nonostante una riduzione nei livelli di DHT del 65% nel gruppo Finasteride .(81)

Se il Trenbolone non causasse l’innalzamento dell’ematocrito e dell’emoglobina osservati con le tradizionali TRT, allora questo potrebbe essere un altro potenziale motivo che renderebbe questa molecola un candidato interessante per le HTR.

Prove preliminari indicano che il Trenbolone aumenta l’emoglobina nei roditori maschi in modo dose-dipendente, e in misura leggermente superiore rispetto a dosi sovrafisiologiche di Testosterone (8-10%), nonostante il DHT sia soppresso di oltre il 70% dopo la somministrazione.(20) In un altro studio, a dosi somministrate che erano sette volte superiori a quelle del Testosterone, i ratti trattati con Trenbolone avevano livelli di emoglobina quasi identici, sebbene entrambi fossero significativamente elevati rispetto al gruppo di controllo.(82)

Penso che le informazioni esposte fino a questo punto siano più che sufficienti per concludere questa seconda parte. Nella terza parte, inizieremo ad approfondire il potenziale ipertrofico del Trenbolone.

Stay tuned!

Gabriel Bellizzi

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