Mese: giugno 2023

AAS, Anti-estrogeni, Effetti collaterali, Endocrinologia, Supplementazione farmacologica

AAS ed effetto sulla libido [nelle donne]

Introduzione:

Come deducibile dal titolo, questo articolo si concentra sugli effetti degli androgeni sulla libido nelle donne.

Nell’articolo precedente, abbiamo discusso di come il Testosterone (T) e il suo prodotto della 5α-reduttasi, il DHT, nonché l’Estradiolo, esercitino un chiaro effetto organizzatore e attivatore sul comportamento sessuale, compreso il desiderio sessuale (libido). In questa sede ci concentriamo sugli effetti degli androgeni sulla libido nelle donne, dove gli effetti possono essere meno consistenti e robusti, nonostante sia interessante notare una maggiore reattività comportamentale agli androgeni nelle donne. [1]. [2].

Le donne e gli uomini differiscono ampiamente per quanto riguarda la libido. Pochi sosterrebbero, nonostante alcune variazioni e l’esistenza di valori anomali relativi, che gli uomini non siano caratteristicamente più virili delle donne. Eppure, nonostante un ampio consenso tra i ricercatori biologi e biomedici, così come tra i non addetti ai lavori, sul fatto che il Testosterone sia implicato nelle differenze di sesso nella libido e che anzi la aumenti, in letteratura si trovano prove sorprendentemente contrastanti su questo argomento, in particolare per quanto riguarda le differenze nelle e tra le donne.

Effetto soglia

Mentre negli uomini (nonostante una forte evidenza del contrario), la visione medica prevalente è che essi sono soggetti a un effetto soglia del Testosterone sul comportamento (compresa la libido); questo modello non si applica alle donne. Le donne, quindi, non sono soggette ad alcun effetto soglia o soglia minima, al di sopra del quale le concentrazioni di T non contribuiscono all’aumento della libido, o al di sotto del quale si manifestano i sintomi di una carenza di androgeni, con conseguente patologia, rispettivamente. Ciò è dovuto in parte alla mancanza di intervalli di riferimento stabiliti per le concentrazioni di T normali o sane e alla mancanza di un’adeguata sensibilità del test per rilevare le basse concentrazioni che potrebbero costituire la soglia minima per le concentrazioni di Testosterone (poiché sarebbero molto basse).

Ancora più interessante, però, è la mancanza di un limite superiore teorico, o tetto, per gli effetti comportamentali degli androgeni nelle donne.

Punti di apparente contraddizione negli effetti del Testosterone sulla libido nelle donne

Esistono diverse linee di risposta apparentemente contraddittorie della libido al Testosterone nelle donne rispetto alle loro controparti maschili.

Le donne sono fortemente influenzate dai cosiddetti affetti (umore, benessere ed energia) sulla libido. Dati i potenti effetti dell’umore sulla libido nelle donne, la depressione, l’ansia e lo stress aumentano la produzione surrenale di precursori del Testosterone e di altri ormoni surrenali nelle donne; mentre negli uomini questi stati d’animo negativi diminuiscono la produzione testicolare di Testosterone (che la produzione dei precursori surrenali non può superare). [1]. Eppure, una minoranza significativa di uomini dimostra un aumento paradossale della libido in stati di ansia e persino di depressione, mentre le donne non dimostrano apparentemente questo aumento paradossale della libido.

Un ostacolo fondamentale che presenta difficoltà nello studio degli effetti degli androgeni sulla libido è che la risposta genitale femminile (secrezione vaginale) è fondamentalmente dissociata dalla cognizione o dalla percezione dell’eccitazione sessuale. Si osserva spesso che la risposta genitale non è percepita come un aumento dell’eccitazione sessuale nelle donne, mentre negli uomini la risposta erettile aumenta in modo inequivocabile la libido, contribuendo a modulare ulteriormente il desiderio e la funzione (contribuendo al mantenimento dell’erezione). [1]. Eppure, il trattamento delle disfunzioni sessuali nelle donne attraverso il miglioramento dei sintomi della secchezza vaginale può essere secondo solo al miglioramento degli affetti (umore, benessere ed energia) nell’efficacia terapeutica.

Il normale ciclo mestruale ovulatorio dell’adulto. [3].

Tuttavia, l’effetto degli ormoni sulla libido femminile è innegabilmente potente. Durante il ciclo ovulatorio-mestruale (OMC), la fase follicolare tardiva, appena prima dell’ovulazione, è caratterizzata da LH e T elevati, Progesterone basso, E2 in aumento (da 5pg/mL nella fase follicolare precoce a un picco di 200-500pg/mL appena prima dell’ovulazione) che diminuisce bruscamente, e FSH in concomitante aumento. [3]. Le donne riferiscono assiduamente che la libido aumenta costantemente nella settimana precedente l’ovulazione e raggiunge un picco intorno al momento dell’ovulazione, per poi essere seguita da un calo precipitoso nella settimana successiva. [6]. Durante l’OMC dell’adulto, la produzione ovarica di T segue un andamento ciclico in cui i livelli di T aumentano durante la fase follicolare e raggiungono un picco approssimativamente per il terzo medio dell’OMC, diminuendo durante l’ultimo terzo (fase luteale) per raggiungere il nadir nei primi giorni della fase follicolare successiva. All’interno del terzo medio, i livelli di T possono essere relativamente stabili o comparire in picchi peri-ovulatori. [1]. In questo caso, il T può avere un’influenza di controllo; oppure, E2, LH e FSH possono essere i fattori principali dell’aumento della libido.

Effetti dei contraccettivi orali sul ciclo mestruale ovulatorio. [3].

I contraccettivi orali dovrebbero teoricamente ridurre la libido riducendo il T libero (gli estrogeni esogeni, spesso associati a un progestinico) e aumentando le SHBG (che lega il T e l’E2). I progestinici esercitano generalmente effetti antiandrogeni, sono associati a una diminuzione dell’espressione dell’AR e la combinazione con gli estrogeni aumenta l’espressione della PR. [4]. [5]. Sebbene i contraccettivi orali siano associati a una diminuzione della libido con una certa rilevanza, l’effetto non è robusto e si osservano eccezioni. Queste sono solitamente attribuite a differenze qualitative nella popolazione di donne che utilizzano contraccettivi orali, che possono avere un’ansia di tratto più bassa e quindi affetti più positivi (umore, benessere ed energia), una ridotta prevalenza di problemi sessuali e comportamenti e atteggiamenti sessuali generalmente più permissivi (forse anche un Testosterone endogeno di base più alto).

Effetti della menopausa sul ciclo ovulatorio mestruale [3].

Gli effetti più evidenti del potenziamento della libido nelle donne da parte del Testosterone derivano dalla somministrazione della TOS (terapia ormonale sostitutiva) a donne senza problemi sessuali. Tuttavia, ciò comporta ancora una certa confusione. La popolazione di donne a cui viene prescritta la TOS è generalmente in perimenopausa (in fase di transizione verso la riduzione, la diminuzione o la totale abolizione pratica della secrezione di E2 e Progesterone che caratterizza la menopausa). Le femmine di ratto ovariectomizzate a cui viene somministrato il solo E2 (Estradiolo Benzoato) sono moderatamente ricettive dal punto di vista sessuale, mentre il trattamento con E2 + Progesterone le rende pienamente ricettive e proattive dal punto di vista sessuale. [6]. La terapia ormonale sostitutiva per le donne somministrata come estrogeno + Testosterone (e in genere Testosterone sovrafisiologico) aumenta costantemente la libido nelle donne senza problemi sessuali. Mentre gli estrogeni esogeni riducono il Testosterone libero e gli estrogeni biodisponibili, aumentando di fatto le SHBG, il Testosterone esogeno aumenta il Testosterone libero e gli estrogeni biodisponibili riducendo le SHBG e l’aromatizzazione del T a E2. Sorge spontanea la domanda: qual è il contributo – positivo, negativo o neutro – dell’aumento degli estrogeni biodisponibili sulla libido? E nelle donne rispetto agli uomini?

Inoltre, la terapia ormonale sostitutiva di solito migliora l’umore, il benessere e l’energia: data l’influenza dominante degli affetti sulla libido nelle donne, gli effetti dell’E2+T sono solo indiretti, in quanto migliorano questi fattori?

Inoltre, con la somministrazione a lungo termine della TOS alle donne in menopausa e in postmenopausa, si verifica alla fine (dopo almeno diversi mesi) una diminuzione del miglioramento della libido. Questo fenomeno è stato variamente attribuito a tre fattori potenzialmente confondenti:

  • Che sia l’aumento in sé o il grado di variazione delle concentrazioni di Testosterone, piuttosto che la quantità assoluta di Testosterone, a determinare l’aumento della libido; una volta che le variazioni delle concentrazioni di T si riducono, sembrerebbe che la libido si riduca o si riduca in modo analogo.
  • Che esiste una diminuzione della sensibilità all’AR legata all’età (nelle donne come negli uomini) e che, con l’avanzare dell’età, la loro sensibilità diminuisce.
  • Che vi sia una desensibilizzazione agli effetti comportamentali (cioè alla libido) degli androgeni. Bancroft e colleghi hanno proposto l’ipotesi della desensibilizzazione come quadro ipotetico per spiegare le apparenti contraddizioni degli effetti Testosterone-libido nelle donne. [1]. [2].

Ipotesi di desensibilizzazione

Un tentativo teorico di spiegare le differenze di sesso negli effetti degli androgeni sulla libido. [1]. [2].:

1-La maggiore variabilità della sensibilità agli androgeni nelle donne potrebbe derivare da una maggiore variabilità genetica nelle donne, sulla base del fatto che in esse la risposta comportamentale agli steroidi gonadici è meno determinante rispetto agli uomini.

2-Una delle conseguenze dei livelli di T molto più elevati negli uomini è che essi mostrano effetti mascolinizzanti, come l’aumento della crescita e della massa muscolare, che dipendono dagli effetti anabolizzanti periferici del T. È stato ipotizzato che se i maschi fossero sensibili agli effetti del T sul sistema nervoso centrale come le femmine, gli effetti comportamentali di questi livelli mascolinizzanti sarebbero disadattivi (si veda al precedente articolo sugli effetti degli steroidi anabolizzanti-androgeni sulla libido negli uomini: Funzione del recettore degli androgeni nel SNC (maschi)). Pertanto, nel maschio è necessario ridurre la reattività agli effetti degli androgeni nel cervello.

3-L’esposizione a livelli di T sostanzialmente più elevati durante lo sviluppo fetale e anche durante le prime settimane postnatali [il picco perinatale] potrebbe essere responsabile della desensibilizzazione del SNC agli effetti del T nel maschio. Tale desensibilizzazione agirebbe presumibilmente a livello genomico piuttosto che nella fase recettoriale dell’azione ormonale… e a breve termine, sia l’esposizione al T che al DHT determina una sovraregolazione dell’AR. Una conseguenza di tale desensibilizzazione nell’uomo sarebbe che le variazioni geneticamente determinate nella risposta dei recettori del SNC al T verrebbero “appiattite”, consentendo livelli molto più elevati di T dalla pubertà in poi senza iperstimolazione dei meccanismi del SNC.

4-Senza questa desensibilizzazione nelle femmine, la variabilità genetica di base sarebbe più evidente, a livelli molto più bassi di T, e si manifesterebbe come una maggiore variabilità nella reattività comportamentale, dimostrata a partire dal primo sviluppo adolescenziale.

5-L’evidenza di studi su donne con iperplasia surrenalica congenita (CAH), in particolare la varietà a perdita di sale associata a livelli più elevati di T durante lo sviluppo fetale, mostra non solo un certo grado di mascolinizzazione del comportamento, ma anche bassi livelli di interesse sessuale. Sebbene in questi casi vi sia una serie di fattori che potrebbero compromettere il normale sviluppo sessuale, questa evidenza è coerente con l’esistenza di un certo grado di desensibilizzazione agli elevati livelli fetali di T, che diminuiscono e rimangono bassi dopo la nascita quando la CAH viene trattata.

6-Una domanda interessante è se questo ipotetico meccanismo di desensibilizzazione sia un “effetto organizzativo” dell’alto T che è operativo solo durante lo sviluppo precoce, o se tale soppressione sia possibile se l’esposizione ad alti livelli avviene più tardi nello sviluppo. In molti degli studi sulla TOS esaminati in precedenza sono state riportate prove di “tolleranza” agli [effetti comportamentali sulla libido del] T sovrafisiologico. Ciò suggerisce che tale desensibilizzazione potrebbe verificarsi anche più tardi nella vita, almeno in una certa misura… Tuttavia, è possibile che nelle donne, con l’avanzare dell’età, si verifichi un declino della sensibilità all’AR paragonabile a quello riscontrato negli uomini.

Conclusione

Mentre gli androgeni endogeni (T e DHT) esercitano un chiaro effetto sulla libido negli uomini, nelle donne gli effetti del T sono meno chiari, nonostante una maggiore reattività comportamentale, dovuta a una maggiore sensibilità agli effetti dell’umore, dell’energia e del benessere, nonché ai capricci di una complessa interazione tra ciclo ovulatorio-mestruale e comportamento.

Gli androgeni sovrafisiologici aumentano generalmente la libido negli uomini (anche in quelli normali e sani) e nelle donne, ma le modifiche chimiche degli androgeni possono influire sul fatto che determinati androgeni esercitino un effetto di potenziamento o addirittura di soppressione (ad esempio, il Nandrolone) sulla libido sia negli uomini che nelle donne.

È indispensabile che il lettore comprenda l’importante ruolo della Dopamina e del sistema eccitatorio e la modulazione della libido da parte degli ormoni steroidei attraverso i circuiti della dopamina. Per approfondire questo aspetto della libido negli esseri umani (sia negli uomini che nelle donne), consultare la sezione Dopamina e libido (dal precedente articolo sugli effetti degli steroidi anabolizzanti-androgeni sulla libido maschile). Sebbene sia difficile distinguere gli effetti del Testosterone sul comportamento sessuale nelle donne da quelli degli estrogeni, di cui il Testosterone esogeno aumenta la biodisponibilità, esistono prove inconfutabili che il Testosterone a dosi sovrafisiologiche aumenta la libido nelle donne senza problemi sessuali.

L’ipotesi della desensibilizzazione è un quadro teorico per spiegare le apparenti contraddizioni tra i sessi (e tra le donne) negli effetti degli androgeni sulla libido.

Gli uomini sono semplici, il Testosterone governa chiaramente la funzione sessuale e la libido (con una certa influenza dell’aromatizzazione in Estradiolo, in particolare nel SNC e nel cervello). Le donne sono più sfaccettate nelle dinamiche del loro ambiente ormonale e per trarre qualsiasi inferenza sugli effetti ormonali sul comportamento femminile è necessario un modello teorico ricco di sfumature, un osservatore informato e una lente granulare, anche solo per tentare una descrizione razionale.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

  • Fonte studi articolo Type-IIx

[1] Bancroft, J. Androgens and sexual function in men and women. In: Bremner, W., Bagattel, C., eds. Androgens in health and disease. Totowa: Humana Press.

[2] Bancroft, J. (2002). Sexual effects of androgens in women: some theoretical considerations. Fertility and Sterility, 77, 55–59. doi:10.1016/s0015-0282(02)02961-8

[3] Chidi-Ogbolu N, Baar K. (2019). Effect of Estrogen on Musculoskeletal Performance and Injury Risk. Front Physiol.;9:1834. doi:10.3389/fphys.2018.01834

[4] Eyster, K. M. (Ed.). (2016). Estrogen Receptors. Methods in Molecular Biology. doi:10.1007/978-1-4939-3127-9

[5] Sansone, A., Romanelli, F., Sansone, M., Lenzi, A., & Di Luigi, L. (2016). Gynecomastia and hormones. Endocrine, 55(1), 37–44. doi:10.1007/s12020-016-0975-9

[6] Pfaus, J. G. (2009). Pathways of Sexual Desire. The Journal of Sexual Medicine, 6(6), 1506–1533. doi:10.1111/j.1743-6109.2009.01309.x

AAS, Anti-estrogeni, Effetti collaterali, Endocrinologia, Inibitore della Aromatasi, Integrazione OTC, SARM, SERM, Supplementazione farmacologica

AAS ed effetto sulla libido [negli uomini]

Introduzione:

In questo articolo mi concentrerò sugli effetti degli androgeni sulla libido negli uomini (nel prossimo articolo analizzerò gli effetti degli androgeni sulla libido nelle donne). Verrà inoltre presentato il Nandrolone come controesempio al generale aumento della libido da parte degli androgeni e verranno enumerati e discussi i meccanismi putativi che ostacolano la libido e la funzione sessuale. Infine, verrà discusso il neurotrasmettitore dopamina e la sua influenza sul sistema eccitatorio, in particolare la sua relazione con la soppressione della libido da parte del Nandrolone. Si ipotizza un nuovo meccanismo in base al quale il Nandrolone contribuisce probabilmente a sopprimere la libido attraverso un aumento del metabolismo della dopamina.

Negli uomini, gli androgeni endogeni Testosterone (T) e il suo prodotto della 5α-reduttasi, il DHT, nonché l’Estradiolo, esercitano un chiaro effetto organizzatore e attivatore sul comportamento sessuale, compreso il desiderio sessuale (libido) che è riconducibile allo spermarca (la comparsa della prima eiaculazione) e alla maturazione (la pubertà nel maschio è associata a un aumento di 18 volte delle concentrazioni di Testosterone endogeno). [1].

Gli uomini si differenziano ampiamente dalle donne per quanto riguarda la libido. Pochi sosterrebbero, nonostante alcune variazioni e l’esistenza di relativi outlier, che gli uomini non siano caratteristicamente più virili delle donne. Eppure, nonostante un ampio consenso tra i ricercatori biologi e biomedici, così come tra i non addetti ai lavori, sul fatto che il Testosterone sia implicato nelle differenze di sesso nella libido e che anzi migliori la libido, in letteratura si trovano prove sorprendentemente contrastanti su questo argomento, in particolare per quanto riguarda le differenze nelle e tra le donne. Gli effetti particolari degli androgeni sulla libido nelle donne sono discussi nella seconda parte di questa serie.

  • Definizioni

Libido: desiderio o interesse sessuale che nasce dall’eccitazione e dalla risposta centrale, che si manifesta con pensieri sul sesso accompagnati da una risposta genitale. [1].

Funzione sessuale: concetto più ampio che comprende le misure della libido (ad esempio, il Male Sexual Health Questionnaire: desiderio sessuale [comprehensive]), come un aspetto o una componente.

Gli steroidi anabolizzanti-androgeni (AAS) o gli androgeni migliorano, con differenze tra molecole, la funzione sessuale (agendo sul SNC e sui tessuti genitali). [2].

Effetto soglia

È chiaro che la TRT (terapia sostitutiva del Testosterone) somministrata terapeuticamente a un uomo ipogonadico allevierà quasi certamente i sintomi della scarsa libido, in assenza di una patologia organica della funzione sessuale.

Concettualmente, la visione medica prevalente è che le concentrazioni di Testosterone negli uomini sono soggette a un effetto soglia, con una linea di base stabilita di concentrazioni normali di Testosterone totale (TT) e Testosterone libero (fT) (normale TT 450 – 1.000 ng/dL e fT 1 – 2% di TT), al di sotto della quale prevalgono gli effetti negativi sulla libido e sulla funzione sessuale; e al di sopra della quale si manifestano pochi cambiamenti comportamentali.

La TRT per alleviare i sintomi dell’ipogonadismo (compresa la scarsa libido) mostra effetti chiari e consistenti, aumentando generalmente la frequenza dei rapporti sessuali e della masturbazione. Tuttavia, è necessario fare importanti distinzioni tra i pazienti che utilizzano la TRT. In primo luogo, la TRT viene spesso prescritta a uomini anziani, altrimenti sani e con relazioni stabili, il che aumenta naturalmente le opportunità di rapporti sessuali. La TRT viene prescritta più frequentemente in culture che hanno una visione liberale della masturbazione e ne riportano onestamente la frequenza. In effetti, gli uomini differiscono da una cultura all’altra per quanto riguarda la manifestazione della libido come comportamento masturbatorio [3]; e la popolazione dei consumatori di AAS o androgeni (ad esempio, per obiettivi di miglioramento del fisico o delle prestazioni) può essere qualitativamente diversa da quella della TRT. Pertanto, le misure dei cambiamenti della libido causati dagli androgeni devono necessariamente essere misurate in modo da non essere influenzate da questi fattori culturali o socio-relazionali.

Esiste davvero un “effetto tetto” ai livelli endogeni, al di sopra del quale gli androgeni non hanno alcun effetto sulla libido?

È interessante notare che le prove suggeriscono fortemente l’assenza di un limite superiore teorico, o tetto massimo, per gli effetti comportamentali degli androgeni. I dati relativi agli uomini normali e sani (la popolazione a cui si rivolge la visione medica prevalente) suggeriscono che non esiste un limite superiore teorico, o almeno che, se tale limite esiste, è di gran lunga superiore anche ai livelli endogeni normali di androgeni circolanti:

Anderson e colleghi hanno dimostrato che una dose settimanale di 200mg di Testosterone Enantato aumenta l’interesse sessuale in uomini normali e sani. In particolare, i risultati hanno mostrato un aumento dei punteggi della Sottoscala 2 della Sexual Experience Scale, che misura l’entità in cui un individuo cerca o permette (piuttosto che evita o rifiuta) stimoli sessuali di tipo audiovisivo o immaginario; si tratta, quindi, di un indice di interesse sessuale indipendente dall’interazione con un partner (maggiore validità rispetto alla frequenza del coito, poiché la disponibilità di un partner romantico influenza la frequenza delle attività sessuali; la frequenza della masturbazione è influenzata culturalmente; ecc.) [4].

Su e colleghi hanno dimostrato che una dose giornaliera di 240mg di Metiltestosterone ha aumentato l’eccitazione sessuale su scala analogica visiva (VAS) in uomini normali e sani. [5].

Moss e colleghi hanno dimostrato che gli atleti maschi che fanno uso di androgeni si impegnano in una maggiore frequenza di rapporti sessuali e raggiungono un numero più elevato di eiaculazioni settimanali (tutti i soggetti avevano la disponibilità di un partner sessuale) rispetto alle loro controparti che non fanno uso di androgeni. [6].

Funzione del recettore degli androgeni nel SNC (maschi)

I modelli di knockout del recettore degli androgeni (ARKO) sono uno strumento utile per studiare la funzione dei T/androgeni. Nei tessuti del SNC, l’eliminazione del recettore AR (espressione nulla) provoca nei roditori maschi un comportamento privo di attività sessuale e aggressività. [7].

Ciò ha implicazioni teleologiche: non è solo un costrutto sociale che ci si aspetta che gli uomini, entro i limiti della società, siano l’inseguitore romantico (chiedere un appuntamento, piuttosto che lo faccia la donna); e forse anche che mostrino aggressività in camera da letto (essere un gentiluomo per le strade, ma una bestia tra le lenzuola). È probabile che le pressioni ambientali e l’interesse della specie umana per la riproduzione si basino sul fatto che gli uomini affermino il loro ruolo sessuale nella competizione per le compagne e che questa competizione sia necessariamente legata alla prestanza fisica. Come spesso accade, la società interagisce con la biologia, definendo i confini dell’aggressività maschile e della ricerca sessuale.

L’ipotesi della desensibilizzazione (che verrà approfondita nel prossimo articolo) descrive un modello teorico che trae inferenze su alcuni probabili processi biologici ed epigenetici che determinano la desensibilizzazione comportamentale agli androgeni nei maschi a causa dell’aumento perinatale del Testosterone (e, di conseguenza, la manifestazione di comportamenti potenzialmente disadattivi se tale desensibilizzazione viene abbandonata, in età adulta, quando i livelli di T aumentano di 18 volte). In particolare, Bancroft e colleghi sostengono che “l’esposizione a livelli di T sostanzialmente più elevati durante lo sviluppo fetale e anche durante le prime settimane postnatali [il picco perinatale] potrebbe essere responsabile della desensibilizzazione del SNC agli effetti del T nel maschio. Tale desensibilizzazione agirebbe presumibilmente a livello genomico piuttosto che nella fase recettoriale dell’azione ormonale… e a breve termine, sia l’esposizione al T che al DHT determina una sovraregolazione dell’AR. Una conseguenza di tale desensibilizzazione nel maschio consisterebbe nelle variazioni geneticamente determinate nella reattività dei recettori del SNC al T che verrebbero “appiattite”, consentendo livelli molto più elevati di T dalla pubertà in poi senza iperstimolazione dei meccanismi del SNC.” [1].

La diminuzione della libido Nandrolone-correlata:

Un farmaco in particolare, utilizzato clinicamente e terapeuticamente negli uomini e nelle donne, che rappresenta un controesempio all’apparente aumento della libido da parte degli androgeni è il Nandrolone. Infatti, è spesso associato a una riduzione della libido. [8]. Una logica non dichiarata – forse poco rassicurante – del suo uso negli uomini con HIV, piuttosto che il Testosterone, è quella di ridurre la libido (e quindi di ridurre le interazioni sessuali tra uomini gay per ridurre la diffusione della malattia).

Hulsbæk e colleghi hanno somministrato il Nandrolone in dosi diverse a tre gruppi: (1) uomini il cui Testosterone totale (TT) era ≥11 nmol/L (100 mg di Nandrolone Decanoato ogni tre settimane), (2) uomini il cui TT era <11 nmol/L (200mg di Nandrolone Decanoato ogni tre settimane) e (3) donne (50mg ogni tre settimane), per 12 settimane. I risultati non hanno mostrato alcuna incidenza di aumento della libido da parte del Nandrolone Decanoato (0/9 donne e 0/3 uomini; 1 incidenza di aumento della libido è stata riportata nel gruppo placebo, a cui è stato somministrato un veicolo inattivo a base di olio senza androgeni). [9].

Prolattina

È stato affermato che è improbabile che il Nandrolone diminuisca la libido aumentando la Prolattina. Mentre alti livelli di Prolattina negli uomini, come nel caso degli adenomi che secernono Prolattina, sono associati a sintomi di ipogonadismo (cioè bassa libido) e persino galattorrea (lattazione), è improbabile che il Nandrolone aumenti la Prolattina (almeno alle dosi utilizzate nella pratica comune). In generale, gli androgeni aromatizzabili (ad esempio, Testosterone [10], MENT [11]) mostrano una tendenza (una tendenza, piuttosto che un effetto significativo) ad aumentare la Prolattina sierica come conseguenza dei loro prodotti aromatici (cioè gli estrogeni) che agiscono come fattori stimolanti la secrezione di Prolattina dall’ipofisi anteriore [10]. Il Nandrolone a dosi inferiori non sembra avere effetti significativi sulla Prolattina sierica (probabilmente a causa di livelli di E2 inferiori alla norma) [12].

Al contrario, gli androgeni non aromatizzabili (ad esempio, Trenbolone, Oxandrolone, ecc.) probabilmente riducono la Prolattina sierica. Questa è un’osservazione empirica basata sui risultati di analisi del sangue umano, nonché la base di un’ipotesi prevalente, a conoscenza di questo autore, avanzata per la prima volta da De Las Heras e colleghi nel 1979. [13].:

Poiché è stato riportato che la secrezione di Prolattina nel ratto maschio è pulsatile (17), l’analisi delle differenze tra i livelli basali di Prolattina basata su una singola determinazione può essere fuorviante. Una possibilità alternativa è che alcuni androgeni siano in realtà inibitori della secrezione di Prolattina. Nei nostri studi, i valori più bassi tra tutti i gruppi sono stati ottenuti negli animali trattati con Diidrotestosterone o Androstanediolo, anche se le differenze non hanno mai raggiunto la significatività. Nolin et al. (11) hanno riportato che il Diidrotestosterone ha soppresso in modo significativo i livelli di Prolattina in ratti femmina intatti.

Tra i fattori che probabilmente influenzano l’incapacità del Nandrolone di aumentare – e persino di diminuire – la libido vi sono [8]:

  • Estrogeni*: Il nandrolone tende a determinare livelli di estrogeni sub-normali negli uomini a dosi terapeutiche fino a 200mg settimanali. Dopo 6 settimane, l’Estradiolo sierico (E2) si è ridotto a 11 ± 9pg/mL con una dose settimanale di 100mg di Nandrolone Decanoato e a 14 ± 4pg/mL con una dose settimanale di 200mg di Nandrolone Decanoato in uomini normali [14]. L’influenza degli estrogeni e dell’Estradiolo sulla libido non è stata stabilita, né negli uomini né nelle donne; tuttavia, alcune indicazioni suggeriscono una curva a forma di U inversa rispetto alle concentrazioni di Estradiolo e alla libido (con concentrazioni troppo basse e troppo alte che causano riduzioni della libido).
  • 5α-riduzione a DHN, un androgeno indebolito: Il Nandrolone, a differenza del Testosterone che viene convertito in DHT, più potente, nel SNC e nei tessuti sessuali dalla 5α-reduttasi, diminuisce la sua potenza androgena in questi organi bersaglio producendo DHN (5α-diidronandrolone). È stato dimostrato che gli inibitori della 5α-reduttasi (ad esempio, Dutasteride, Finasteride) che riducono la 5α-riduzione del T in DHT sono associati a una riduzione della libido negli uomini sani. [15].
  • Feedback negativo (inibizione) delle gonadotropine: Il Nandrolone, privo del gruppo metile C-19 del Testosterone, presenta un’omologia più ampia per la superfamiglia dei recettori nucleari, compreso il Recettore del Progesterone (PR), dati gli effetti di questa modifica sulle sue proprietà stereochimiche e sulla sua forma conformazionale. Pertanto, contribuisce a disregolare la secrezione di gonadotropine regolata dal GnRH ipotalamico, che comprende l’interazione tra la secrezione dell’Ormone Luteinizzante (LH) e dell’Ormone Follicolo-Stimolante (FSH) dall’ipotalamo [regolatori positivi], della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e dell’inibina dalle cellule del Sertoli [regolatori negativi] e del T dalle cellule di Leydig [regolatore negativo], in modo più pluripotente rispetto al Testosterone. Il Nandrolone serve a disregolare questo sistema di regolazione agendo per:
    –esercitare un feedback negativo sull’ipofisi (secrezione di LH) attraverso la sua aromatizzazione, anche se ridotta, in Estradiolo e maggiormente in Estrone
    -rallentare la frequenza degli impulsi dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) ipotalamico mediante un’azione androgena ed estrogenica
    -disregolare la regolazione ipotalamica del T e delle gonadotropine attraverso la segnalazione/pulsatilità del dendro KNDy come analogo del progestinico o del Progesterone
    -aumentano l’espressione della Prolattina ad alte dosi (attraverso il suo prodotto aromatico, l’Estrone e, in misura minore, l’Estradiolo) – l’elevata Prolattina sierica ha un ruolo terziario nella riduzione della libido (principalmente agendo sull’ipotalamo). [16].
  • Aumento del metabolismo della Dopamina (cioè della sua degradazione netta): A conoscenza di questo autore, si tratta di un nuovo meccanismo putativo, mai proposto prima, per il modo in cui il Nandrolone può contribuire alla riduzione della libido: il Nandrolone aumenta l’acido omovanillico (HVA) nel siero dell’uomo [14], riflettendo il suo metabolismo (cioè la sua degradazione), ed è probabilmente correlato alla riduzione del numero di recettori della Dopamina, L’acido omovanillico (HVA) sierico è cambiato significativamente con il Nandrolone Decanoato a 100mg settimanali (+17,6 ± 7,7 pmol/L) e con il Nandrolone Decanoato a 300mg settimanali (+11,0 ± 3,3 pmol/L), ma non nei gruppi di Testosterone Enantato a 100mg o di Testosterone Enantato a 300mg settimanali [14]. Quindi, anche a dosaggi clinici terapeutici, esiste un effetto del Nandrolone sul metabolismo della Dopamina. Gli stimoli erotici di natura audiovisiva riducono l’HVA [17], riflettendo l’aumento dell’attività dopaminergica associata all’eccitazione sessuale. Ne consegue quindi che, se l’attività dopaminergica è parte integrante della libido e delle manifestazioni della risposta genitale e dei pensieri sul sesso derivanti dall’eccitazione centrale (riflessa dalla diminuzione dell’HVA), gli effetti del Nandrolone sul metabolismo della Dopamina (riflessi dall’aumento dell’HVA) potrebbero determinare una riduzione dell’eccitazione sessuale.

*Il ruolo esatto dell’Estradiolo in ogni area della funzione sessuale maschile, compresa la libido, la funzione erettile e la spermatogenesi, è difficile da determinare con esattezza. Un complesso equilibrio di Testosterone, Estradiolo, Aromatasi ed ER nei testicoli, nel pene e nel cervello conferma un’interazione ormonale indispensabile e altamente regolata degli estrogeni nell’uomo. Gli ER e l’Aromatasi condividono le posizioni topografiche con i feromoni nel cervello, rendendo chiaro che gli estrogeni contribuiscono allo sviluppo sessuale precoce e al comportamento sessuale in età adulta. Gli estrogeni possono sostenere la libido e influenzare la quantità di recettori della serotonina nel cervello, modulando l’umore, lo stato mentale, la cognizione e le emozioni. La funzione erettile è influenzata negativamente dall’esposizione agli estrogeni nelle prime fasi dello sviluppo del pene e l’esposizione all’Estradiolo nel pene maturo porta a un aumento della permeabilità vascolare con conseguente aumento della disfunzione erettile. La disfunzione erettile dovuta a una maggiore esposizione all’Estradiolo è indipendente dal livello di Testosterone. Inoltre, la spermatogenesi dipende in qualche misura dall’Estradiolo, poiché tutte le cellule coinvolte nel processo di produzione dello sperma contengono Aromatasi ed esprimono ER. Infine, i livelli di Estradiolo devono essere presi in considerazione quando si trattano uomini con TRT, poiché i livelli di estradiolo inferiori a 5ng/dl sono correlati a una diminuzione della libido.

Inoltre, l’Estrone, che rappresenta il maggior metabolita della aromatizzazione del Nandrolone, essendo meno potente del Estradiolo (circa il 4% dell’attività estrogenica del E2) nelle attività tissutali, aggrava la condizione di riduzione della libido e della funzionalità erettile negli utilizzatori di questo progestinico .

Dopamina e libido

Il sistema eccitatorio stimola la libido, mentre il sistema inibitorio stimola la ricompensa sessuale, la sedazione e la sazietà. Il nucleo del sistema eccitatorio si trova nei sistemi cerebrali della Dopamina (DA) (incertoipotalamico e mesolimbico) che collegano l’ipotalamo e i sistemi limbici e comprende le Melanocortine (MC), l’Ossitocina (OT) e la Noradrenalina (NE). Il sistema inibitorio contiene i sistemi cerebrali degli oppioidi, degli Endocannabinoidi (ECB) e della Serotonina (5-HT), che si attivano durante i periodi di inibizione sessuale e bloccano il sistema eccitatorio. [18].

I farmaci che stimolano l’attivazione della DA ipotalamica o che bloccano il rilascio di ECB o 5-HT e/o il legame postsinaptico possono stimolare la libido. [18].

Gli ormoni steroidei attivano i meccanismi di eccitazione sessuale dirigendo la sintesi di enzimi e recettori per i sistemi neurochimici interattivi di DA, NE, MC e OT, che agiscono nelle regioni cerebrali ipotalamiche e limbiche per stimolare l’eccitazione sessuale, l’attenzione e i comportamenti. L’attivazione di questi sistemi neurochimici eccitatori smorza l’influenza dei meccanismi inibitori, quali:

  • gli oppioidi endogeni rilasciati nella corteccia, nel sistema limbico, nell’ipotalamo e nel mesencefalo durante un orgasmo o una ricompensa sessuale (che inducono un periodo refrattario e una diminuzione dell’espressione dell’AR nelle regioni ipotalamiche e limbiche)
  • ECB che mediano la sedazione e
  • 5-HT, che viene elevata in queste regioni per indurre refrattarietà e sazietà sessuale. [18].

L’Estradiolo (E2) facilita il rilascio di DA e il Testosterone (T) potenzia la sintesi di Ossido Nitrico che controlla il rilascio di DA nei ratti (86-88). [18]. Pertanto, gli ormoni steroidei endogeni sembrano porre le basi – [un effetto priming] – per un aumento della sintesi e del rilascio di DA durante i periodi in cui la risposta sessuale potrebbe essere potenziata. [18].

Il lavoro comportamentale (ad esempio, il corteggiamento negli esseri umani o l’attraversamento di griglie elettrificate per raggiungere una compagna nei ratti maschi) per acquisire la ricompensa sessuale, considerato analogo alla libido nella ricerca osservazionale sugli animali, è ridotto dalla castrazione, indicando che l’azione degli steroidi gonadici nel cervello è necessaria per lo sviluppo e/o il mantenimento di questo comportamento strumentale. Il lavoro comportamentale per acquisire la ricompensa sessuale (cioè la libido) è analogamente ridotto da lesioni all’amigdala basolaterale, una regione cerebrale che concentra gli steroidi, e dalla somministrazione di un antagonista della Dopamina al nucleo accumbens all’interno del sistema limbico. Questo comportamento strumentale viene ripristinato nei ratti maschi con lesioni all’amigdala basale dall’infusione di anfetamina nel nucleo accumbens, indicando che il rilascio mesolimbico di DA è parte integrante della libido. [18].

Esiste un nesso preciso tra gli ormoni steroidei (ad esempio, androgeni ed estrogeni), l’attività della Dopamina e la libido. Gli steroidi sessuali endogeni innescano la sintesi e il rilascio di Dopamina nei centri cerebrali chiave per sostenere le funzioni sessuali e la Dopamina stimola il sistema eccitatorio centrale per governare la libido e il conseguente comportamento sessuale.

Conclusione

Gli androgeni endogeni (Testosterone e DHT) esercitano un chiaro effetto sulla libido negli uomini; effetto nel quale è implicato anche l’Estradiolo. Gli androgeni sovrafisiologici generalmente aumentano la libido negli uomini (anche in quelli normali e sani), ma le modifiche chimiche degli androgeni possono influire sul fatto che determinati androgeni esercitino un effetto di aumento o addirittura di soppressione della libido. In generale, l’eccezione conferma la regola per quanto riguarda l’affermazione che gli androgeni tendono ad aumentare la libido negli uomini.

Il Testosterone, in quanto ormone sessuale maschile primario, ha la funzione biologica di controllare l’espressione del comportamento sessuale e aggressivo maschile, che deve necessariamente essere collegato alla prestanza fisica per quanto riguarda i vantaggi adattativi e competitivi per promuovere la sopravvivenza della specie umana.

I meccanismi dell’influenza degli androgeni sulla libido coinvolgono il neurotrasmettitore Dopamina e la sua attivazione del sistema eccitatorio, nonché gli effetti indiretti degli estrogeni, l’amplificazione periferica e la diminuzione, le gonadotropine dell’Asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi, gli effetti sul metabolismo della Dopamina e persino gli effetti terziari sulla libido della Prolattina.

Per gli uomini è semplice: il Testosterone governa chiaramente la funzione sessuale e la libido (con una certa influenza dell’aromatizzazione in Estradiolo, in particolare nel SNC e nel cervello).

Nella prossimo articolo, analizzeremo come le donne siano più sfaccettate nelle dinamiche del loro ambiente ormonale e le ramificazioni dei cambiamenti ormonali del ciclo ovulatorio-mestruale; l’influenza predominante degli affetti (umore, benessere ed energia) sulla libido femminile; i problemi che derivano dalla difficoltà intrinseca di disgiungere gli effetti degli androgeni da quelli degli estrogeni nelle donne; l’ipotesi della desensibilizzazione e il suo potere esplicativo nel descrivere le differenze negli effetti degli androgeni sulla libido nelle donne rispetto agli uomini e tra le donne, nonché altri fattori che influenzano la libido e che sono correlati alle difficoltà nell’assegnare la causalità agli effetti degli androgeni esogeni sulla libido femminile.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

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AAS, Cortisol Control, Dimagranti/"Fat Burner", Effetti collaterali, Endocrinologia, Integrazione OTC, Supplementazione farmacologica

“Cortisol Control” e loro senso d’essere…(?)

Introduzione:

Nella mentalità del Bodybuilder nella media, vi sono due molecole quasi identiche che vengono messe l’una contro l’altra in una guerra apparentemente inutile per spostare l’equilibrio di potere da una parte (anabolismo) all’altra (catabolismo). In realtà, in fisiologia, si mantiene una situazione di stallo, a meno che, appunto, non intervenga qualcosa nell’ambiente a creare un vantaggio per una delle due parti. Le due molecole sono il Testosterone e il Cortisolo. Il Testosterone, ormone intimamente noto a tutti i bodybuilder, è considerato uno steroide anabolizzante per i suoi effetti positivi anabolizzanti e androgeni. Il Cortisolo è spesso definito uno steroide catabolico, in quanto ha l’effetto opposto quando è presente in eccesso; alti livelli di Cortisolo portano alla degradazione muscolare, alla perdita di massa magra e di forza. Sebbene sembrino completamente opposte, le due molecole sono molto simili nella struttura fisica e sono collegate in modo reciproco; ciò significa che quando una è alta (elevata), l’altra è spesso bassa nella sua attività. La relazione tra Testosterone e Cortisolo è importante per i medici e fondamentale per gli atleti. L’esercizio fisico, se eseguito a un’intensità e a un volume adeguati, può aumentare lo stimolo anabolico, con il risultato di muscoli più forti e più grandi.[1] Tuttavia, come molti hanno scoperto a proprie spese, l’esercizio fisico in eccesso può portare a uno stato di indebolimento e catabolismo, noto come sindrome da sovrallenamento.[2-4] Esistono numerosi esempi nella letteratura scientifica che confermano che l’allenamento correttamente calibrato tra volume e intensità può aumentare, specialmente in acuto, il Testosterone, l’Ormone della Crescita, l’IGF-1 e altri segnalatori anabolici, con conseguente miglioramento della prestazione fisica.[4,5] Altri studi dimostrano come l’esercizio ad alto volume e ad alta intensità porti a un aumento dei livelli di ormoni infiammatori e catabolici.[6] Conseguenza, quest’ultima, sine qua non per avere una risposta anabolica di adattamento consequenziale. E’ ovvio che perseverare nello stato di sovrallenamento porta a una riduzione delle prestazioni a lungo termine, alla perdita di massa muscolare e a una diminuzione delle funzioni mentali.[7]

Tanto per fare un esempio a dimostrazione di quanto detto pocanzi, uno studio che ha esaminato i giocatori di rugby nel corso di un torneo ha rilevato che, sebbene il Testosterone si sia abbassato e il Cortisolo sia aumentato alla fine del torneo, nei giorni successivi di riposo si è verificato uno stato anabolico compensativo, che è tornato alla normalità dopo cinque giorni.[8] In ambito ospedaliero, è stato documentato che le persone stressate hanno una reazione maggiore all’ACTH (l’ormone pituitario responsabile della stimolazione della secrezione di Cortisolo) rispetto alle persone normali.[9] Una malattia prolungata o un cattivo stato di salute cronico comportano alti livelli di ormoni catabolici e bassi livelli di ormoni anabolici, tra cui un basso rapporto Testosterone/Cortisolo, con conseguente perdita di massa muscolare.[10]Sono stati raccolti ancora più dati su questo tema nel campo dell’invecchiamento. Con l’avanzare dell’età, i livelli di Testosterone diminuiscono e quelli di Cortisolo aumentano, creando un ambiente ormonale che non supporta la massa muscolare raggiunta durante gli anni della giovinezza.[11] Chiaramente, prestare attenzione all’equilibrio anabolico-catabolico è fondamentale a lungo termine. La misura più spesso citata di questo equilibrio è il rapporto Testosterone-Cortisolo. I bodybuilder sono molto abili nell’aumentare i livelli di Testosterone. Ciò si ottiene facilmente con l’uso di Testosterone esogeno o altri AAS, con conseguenti aumenti impressionanti della massa muscolare e della forza. Tuttavia, durante un allenamento intenso, soprattutto in condizioni ipocaloriche come quelle che si verificano quando i bodybuilder si preparano a una gara, i livelli di stress aumentano e si instaurano condizioni cataboliche. I chili di muscoli guadagnati con fatica possono ridursi sensibilmente, lasciando l’atleta con un aspetto non ottimale. Per evitare ciò, alcuni bodybuilder cercano di controllare i livelli di Cortisolo per via farmaceutica.

Testosterone e suo effetto sul Cortisolo:

Prima di entrare nel merito di farmaci più specifici che abbassano il Cortisolo e i suoi effetti catabolici, è importante rendersi conto che l’atleta “enhanced” spesso non deve preoccuparsi eccessivamente del Cortisolo. L’esercizio fisico, la forma fisica e molti dei farmaci utilizzati per aumentare la massa hanno anche la fortunata conseguenza di abbassare i livelli di Cortisolo e/o la sua attività. L’esercizio fisico contro-resistenza stimola l’ipertrofia muscolo-scheletrica e migliora le condizioni fisiche. Una componente degli effetti dell’esercizio fisico è il miglioramento della sensibilità all’Insulina, una misura della capacità dell’organismo di gestire il Glucosio [e non solo]. Sebbene la relazione tra le due cose non sia chiara, è stato dimostrato che nei maschi si assiste a una diminuzione del Testosterone e a un contemporaneo aumento del Cortisolo. Questo schema di Testosterone basso e Cortisolo alto è associato all’insulino-resistenza.[12] Non è chiaro se sia l’insulino-resistenza a causare il passaggio a un equilibrio catabolico o se un ambiente ormonale catabolico inibisca l’azione dell’Insulina. In ogni caso, gli effetti benefici dell’esercizio fisico sulla sensibilità all’Insulina sembrano favorire un equilibrio anabolico. L’obesità è spesso legata a un basso rapporto Testosterone/Cortisolo. L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene è iperattivo negli uomini obesi e livelli elevati di Cortisolo si riscontrano nelle persone con obesità centrale (prevalentemente grasso addominale).[13] È noto che l’obesità centrale è predittiva di altre malattie metaboliche e che un rapporto alterato tra Testosterone e Cortisolo è prevalente nelle persone con diabete di tipo II, ipertensione e malattie cardiovascolari.[14] Il Testosterone, e probabilmente altri androgeni, ha un effetto soppressivo sulle ghiandole surrenali, zona di provenienza del Cortisolo. Il Cortisolo viene prodotto e secreto sotto l’influenza dell’asse ipotalamo-ipofisi-ghiandola surrenale. L’ipotalamo (una regione del cervello) invia un messaggero chimico chiamato CRH all’ipofisi (una ghiandola situata alla base del cervello) per rilasciare un altro ormone chiamato ACTH. L’ACTH viaggia attraverso il flusso sanguigno fino alle ghiandole surrenali, stimolando la produzione e la secrezione di Cortisolo. Il Testosterone inibisce la risposta delle ghiandole surrenali all’ACTH, determinando una minore produzione di Cortisolo.[15] Esiste anche una attività antagonista tra Testosterone e Cortisolo in loco recettoriale di quest’ultimo. È interessante notare che la gonadotropina corionica umana (hCG) stimola il rilascio sia di Testosterone che di Cortisolo, anche se l’impatto sul Testosterone persiste per un periodo più lungo.[16]

Farmaci che influenzano e che sopprimono i livelli di Cortisolo:

Un altro ormone frequentemente utilizzato dagli atleti “enhanced” è l’Ormone della Crescita umano (hGH). L’hGH è noto per le sue proprietà lipolitiche, oltre che per l’aumento prevalentemente indiretto della massa magra. Il GH promuove la crescita dei tessuti principalmente attraverso l’azione dell’IGF-1, ma le sue proprietà lipolitiche sembrano essere più dirette. Una funzione del GH che può spiegare questo è il suo effetto su un enzima chiamato 11β-idrossisteroide deidrogenasi (11β-HSD). Questo enzima ha due forme, di tipo 1 e 2, che sono coinvolte nel metabolismo del Cortisolo. L’11β-HSD di tipo 1 riattiva il Cortisolo dalla sua forma inattiva, il Cortisone. Il GH inattiva la 11β-HSD di tipo 1, impedendo questo processo enzimatico di riattivazione. Questo effetto si verifica a dosaggi molto bassi (0,17 milligrammi al giorno) e non dipende da cambiamenti nella massa grassa, nell’IGF-1 o nella sensibilità all’Insulina.[17,18] Sembra che due dei PEDs più utilizzati, il Testosterone e il GH, racchiudano parte della loro capacità di spostare il metabolismo verso un equilibrio anabolico nella loro capacità di abbassare il segnale catabolico del Cortisolo.

Una classe di farmaci utilizzati dai bodybuilder per migliorare la composizione corporea e che se in eccesso è associata al deperimento muscolare, è costituita dai farmaci tiroidei. Gli ormoni tiroidei, in specie il più attivo T3, sembrano attivare l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, determinando una maggiore produzione di Cortisolo.[19] Livelli elevati di Cortisolo possono certamente provocare un deperimento muscolare e una perdita di forza, sintomi anche di un eccesso di ormoni tiroidei.

Aminoglutetimide

Oltre ai farmaci con effetti incidentali sui livelli di Cortisolo, esistono farmaci con azioni più specifiche contro questo ormone. Il più noto e comunemente usato di questo gruppo è l’Aminoglutetimide (Cytadren®).[20] L’Aminoglutetimide è un farmaco che agisce sulla biosintesi steroidea bloccando l’azione di diversi enzimi coinvolti nella sintesi degli steroidi.[21,22] I bodybuilder di solito assumono l’Aminoglutetimide solo per brevi periodi, durante il periodo più catabolico dell’allenamento pre-gara, poiché può causare una serie di effetti collaterali, tra cui anoressia, nausea, vomito, debolezza, emorralgia e squilibri elettrolitici.[23] L’Aminoglutetimide viene assunta durante questa fase catabolica per la sua presunta capacità di abbassare il Cortisolo, con conseguente minore perdita di massa muscolare e minore ritenzione di liquidi. Tuttavia, gran parte dell’effetto di miglioramento del fisico imputabile al farmaco potrebbe essere dovuto a un’altra sua proprietà usata clinicamente, ovvero l’inibizione dell’Aromatasi.[24] Come ben sappiamo, l’Aromatasi è un complesso enzimatico che converte gli androgeni in estrogeni, favorendo, se in eccesso, la ritenzione idrica e la distribuzione del grasso con modello femminile (oltre a possibile comparsa di ginecomastia ecc…). Riducendo l’Aromatasi, e quindi gli estrogeni, in particolare l’Estradiolo, molti bodybuilder salgono sul palco più duri e magri, attribuendo questo aspetto prettamente alla riduzione del Cortisolo. In realtà, l’Aminoglutetimide è più efficace nel ridurre l’attività dell’Aromatasi e i livelli di estrogeni che nell’influenzare il Cortisolo. Sembra che l’organismo sia in grado di compensare la soppressione parziale da parte di basse dosi di Aminoglutetimide aumentando la stimolazione dell’ACTH sulla secrezione di Cortisolo [21[, anche se ciò avviene nel medio-lungo termine. L’inibizione dell’Aromatasi avviene a dosi più basse, forse fino a 125mg al giorno, mentre per abbassare i livelli di Cortisolo è necessario un minimo di 500-750mg al giorno.[25] Questa combinazione di inibizione dell’Aromatasi e soppressione del Cortisolo si riscontra anche con altri farmaci, che però hanno perso il loro favore in quanto sono stati sviluppati inibitori dell’Aromatasi più potenti e specifici che non influiscono sui livelli di Cortisolo.[26]

Trilostano

In ambito clinico, esistono diverse altre opzioni per sopprimere i livelli elevati di Cortisolo, come quelli riscontrati nella sindrome di Cushing. Tutti questi farmaci agiscono bloccando gli enzimi coinvolti nella produzione degli ormoni steroidei; alcuni sono più potenti e selettivi, mentre altri sono deboli o non specifici:

  • Il Trilostano è un’opzione intermedia;
  • l’Aminoglutetimide è efficace, ma richiede dosaggi elevati con frequenti effetti collaterali;
  • il Metyrapone inibisce il riciclo dell’11β- HSD, ma comporta molti effetti collaterali oltre ad essere estremamete costoso;
  • il Ketoconazolo è un potente inibitore, ma sopprime la produzione di androgeni (non un problema per gli “enhanced” ), più del Cortisolo, e causa forte tossicità epatica;
  • l’Etomidato è l’agente più potente, ma richiede iniezioni endovenose. [27,28]

Esistono altri farmaci interessanti che possono influenzare gli effetti del Cortisolo, ma non c’è una base di esperienza da cui giudicare le loro azioni.

RU-486

Per esempio, la RU-486, nota come pillola del giorno dopo perché usata per prevenire gravidanze dopo rapporti sessuali non protetti, diminuisce l’attività dei recettori del Cortisolo.[29]

Anche l’uso di 7-Keto-DHEA, un metabolita alogenato del più famoso DHEA, viene a volte inserito nelle preparazioni alla gara e/o durante regimi di forte restrizione calorica come agente per ridurre i livelli di Cortisolo. Si ritiene che l’interconversione dei due metaboliti idrossilati del DHEA attraverso questo l’11β-HSD1 inibisca in modo competitivo il cortisone, impedendo la conversione di quest’ultimo in Cortisolo.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] Questa inibizione competitiva è stata osservata alla concentrazione di 5-10µM, con l’isomero β che è 7 volte più potente dell’isomero α e il 7-cheto che è anch’esso efficace con un Ki di 1,13+/-0,15µM. 13+/-0,15µM[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] e altrove si è notata un’inibizione concentrazione-dipendente di questo enzima[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] e può interferire con il Corticosterone così come con il Cortisone.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] A seconda del contesto della situazione, i metaboliti ossigenati del DHEA sono sia substrati che inibitori di questo enzima.[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/] L’applicazione di 25mg di 7-keto tramite una crema per 8 giorni non è riuscita a modificare significativamente i livelli di Cortisolo circolante per 100 giorni di valutazione in volontari maschi altrimenti sani. Dati aneddotici ci suggeriscono, però, che una riduzione sensibile del Cortisolo è raggiungibile con dosi orali da 200 a 500mg/die, con la dose conservativa (200mg/die) più applicata e che ha dato discreti risultati nella pratica.

Il Cortisolo viene metabolizzato nell’organismo da una serie di enzimi, ma due sono interessanti. L’11β- HSD, che converte il Cortisolo dal suo metabolita inattivo, il Cortisone, è possibile causarne una riduzione per via dell’azione di un componente presente nell’estratto di radice di liquirizia.[30] L’uso orale della radice di liquirizia può provocare una perdita di potassio e un’alta pressione sanguigna in caso di consumo eccessivo, ma uno studio ha dimostrato che l’uso topico dell’estratto di liquirizia può stimolare la perdita di grasso sottocutaneo.[31] Un’altra via metabolica del Cortisolo è la 5α- e 5β-riduzione. La 5α-riduzione è il processo responsabile della conversione del Testosterone nel più potente androgeno DHT. Sebbene la 5α-riduzione sia associata a livelli più bassi di Cortisolo, non è chiaro se il metabolita 5α-ridotto sia più potente, come nel caso degli effetti androgeni del Testosterone. È stato dimostrato che livelli elevati dei metaboliti 5α- e 5β-ridotti sono associati all’obesità e all’insulino-resistenza.[32,33] Chiaramente, ci sono molte conseguenze fisiche quando i livelli di Cortisolo sono elevati, soprattutto in presenza di un basso livello di Testosterone. In secondo luogo, sembra che ci siano anche effetti mentali negativi nel caso di livelli elevati di Cortisolo. La depressione grave è associata a livelli elevati di Cortisolo.[34] Diversi rapporti descrivono risposte positive alla terapia di soppressione del Cortisolo in individui depressi.[35,36] Molti di questi individui sembrano essere più sensibili all’ormone ipotalamico, con conseguenti livelli più elevati di ACTH.[37] Il trattamento di livelli elevati di Cortisolo migliora i segni di depressione in circa il 70% dei pazienti affetti da sindrome di Cushing e depressi.[38] Anche per chi non è affetto da depressione, alti livelli di Cortisolo interferiscono con l’elaborazione delle informazioni, rendendo più difficile pensare o prendere decisioni.[39] Questa connessione cortisolo-depressione può spiegare l’alta incidenza di depressione che si verifica dopo il completamento del ciclo, se i livelli di Testosterone scendono troppo rapidamente.

Ricordiamo inoltre che a livelli fisiologici il Cortisolo agisce anche:

  • Aumentando la lipolisi per inibizione delle LPL adipocitarie e insulino-resistenza, in sinergia con catecolammine e GH;
  • Riducendo la sintesi di proteine plasmatiche leganti gli ormoni (CBG, SHBG, TBG).

Conclusioni:

Appurato il fatto che l’uso di “Cortisol Control” per l’atleta “enhanced” è da considerarsi opzionale e spesso non necessario, e che il Cortisolo a livelli fisiologici contribuisce, tra l’altro, ai processi lipolitici, in caso dovesse essere produttivo l’uso di un composto con attività di controllo sul ormone surrenalico possiamo dividere le diverse molecole/composti in tre categorie, ognuna funzionale ad un determinato stato e obbiettivo:

  • Fascia Verde [ prodotti da banco con azione riduttiva sulla percezione dello stress e consequenziale riduzione della secrezione di ACTH e sintesi di Cortisolo; di funzionale utilizzo anche per gli atleti “Natural” in pre-gara]:
  • Ashwagandha (titolata al 5% di withanolidi): 300-600mg/die;
  • Fosfatidilserina (derivata dalla corteccia bovina): 800mg/die;
  • SAMe (S-Adenosil Metionina): 800-1600mg/die.
  • Fascia Gialla [molecole steroidee con attività enzimatica-inibitoria]:
  • 7-Keto-DHEA: 200-500mg/die;
  • Arimistane (Androsta-3,5-diene-7,17-dione): 100mg/die.
  • Fascia Rossa [molecole utilizzate in campo medico per il trattamento di ipercortisolemia]:
  • Aminoglutetimide: 500-750mg/die;
  • Trilostano: 120-240mg/die;
  • Metyrapone: 500-750mg/die;
  • Ketoconazolo: 600-800mg/die;
  • RU-486: 400mg/die.

Se non fosse già abbastanza chiaro, quanto riportato non rappresenta in alcun modo una prescrizione medica o un incitamento all’uso di sostanze dopanti e/o non notificate dal ministero della salute in Italia. Tutto ciò che è stato riportato è a solo scopo scientifico-informativo.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

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