ANALOGHI DEL GH A LENTO RILASCIO

Uno degli inconvenienti ai quali vanno incontro gli utilizzatori di GH, che essi siano affetti da deficienza dell’ormone o che siano atleti supplementati chimicamente, è la necessità di somministrare più volte il composto per ottenere gli effetti desiderati. Esistono però degli analoghi del GH che possono ovviare da questo obbligo…

I ricercatori della Novo Nordisk stanno lavorando su una nuova generazione di analoghi dell’Ormone della Crescita, che gli utilizzatori dovranno iniettare molto meno frequentemente di quanto necessario con l’Ormone della Crescita attualmente disponibili sul mercato. Secondo uno studio pubblicato su Endocrinology, la società farmaceutica ha sintetizzato un ormone che dura 24 volte più a lungo nel corpo rispetto al normale Ormone della Crescita. (1)

Il “trucco” che i biochimico della Novo Nordisk hanno utilizzato per creare una versione dell’Ormone della Crescita a lunga durata è già stato utilizzato dalla società farmaceutica Amgen. La Amgen Aranesp ha legato gruppi di zucchero alla molecola di EPO. Il risultato ottenuto è una variazione dell’EPO che dura più a lungo nel corpo. I gruppi di zucchero proteggono il peptide dalla degradazione enzimatica.

Così i ricercatori della Novo Nordisk hanno pensato di fare la stessa cosa con l’Ormone della Crescita. L’Ormone della Crescita umano è composto da una lunga catena di 191 aminoacidi. I ricercatori tramite cellule geneticamente modificate hanno collegato una catena di zucchero agli amminoacidi 93, 98, 99 e 104. Poiché le cellule modificate legano ad un aminoacido 98 o 99, ma non ad entrambi, il nuovo analogo ha 3 nuove catene di zuccheri.

hgh

I ricercatori hanno chiamato il loro nuovo composto 3N-GH. La N sta per N-glicosilazione: il termine chimico per fissare una catena di zucchero a base di glucosio ad un atomo N su una catena laterale di Arginina e Asparagina.

I ricercatori hanno iniettato il loro nuovo composto a ratti che non erano più in grado di sintetizzare l’Ormone della Crescita. Poiché l’emivita del 3N-GH è stata estesa di un fattore 24 rispetto al GH regolare, gli animali sono cresciuti molto più velocemente con un’iniezione singola di 15 nanomoli di 3N-GH rispetto ad iniezioni giornaliere di 10 nanomoli. Questo perché il 3N-GH ha portato ad un aumento a lungo termine del IGF-1. Il GH stimola la crescita principalmente aumentando il livello di IGF-1.

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Leggendo tra le righe dell’articolo, i ricercatori non hanno ancora perfezionato il processo di produzione.

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Declage

La società farmaceutica coreana LG Life Sciences sta producendo l’Ormone della Crescita Declage dal 2007. E’ disponibile in Corea e in alcuni paesi vicini, ma non ancora in altre parti del mondo. (2) Una volta che il Declage diventerà più ampiamente disponibile, migliaia di atleti supplementati chimicamente potrebbero essere in grado di aggiungere un altro interessante composto al loro arsenale. Il Declage contiene LB03002, una versione modificata dell’Ormone della Crescita che consente agli utilizzatori di iniettarlo una sola volta alla settimana.

LB03002 è un iniettabile a base di olio MCT. L’olio contiene miriadi di piccoli globuli di acido ialuronico. Le molecole di Ormone della Crescita sono contenute all’interno di questi globuli e dopo l’iniezione a poco a poco ne fuoriescono. Pensate al LB03002 come ad un deposito di GH iniettato sottocute nell’addome.

lb03002

I test richiesti prima che LB03002 possa essere lanciato negli Stati Uniti, in Canada o nell’Unione europea sono ancora in corso. Pubblicazioni con dati ottenuti dagli studi sono stati pubblicati dal 2006 e questi sono positivi. (3)

Uno di questi studi è stato pubblicato nel 2006 da ricercatori della Ludwig-Maximilians Universitat di Monaco di Baviera il quale ha presentato i risultati di un piccolo studio su esseri umani. (4) La figura seguente è tratta da questo studio. Essa mostra i livelli di GH di soggetti di prova con deficienza nella produzione endogena di Ormone della Crescita.

lb03002

Dopo un iniezione di normale GH il livello di questo scende rapidamente, ma dopo un iniezione di LB03002 il livello di GH dei soggetti è rimasto elevato per diversi giorni, anche quando sono state somministrate iniezioni settimanali del composto per un periodo di 5 settimane [W5].

Nel 2011 i medici del Massachusetts General Hospital hanno pubblicato i risultati di un più ampio studio sugli esseri umani. (5) In questo studio, una cinquantina di soggetti di prova con deficit dell’ormone della crescita degli adulti hanno ricevuto un’iniezione settimanale con un placebo [immagine blocchi bianchi] per sei mesi. Un centinaio di soggetti hanno ricevuto un’iniezione sottocutanea settimanale contenente LB03002 [immagine blocchi grigi]. Durante il periodo in cui l’esperimento è durato il gruppo LB03002 ha perso un chilogrammo di grasso aumentando la loro massa magra di due chilogrammi.

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Molti atleti supplementati chimicamente utilizzano il GH perché aumenta la sintesi del IGF-1. L’IGF-1 è fortemente anabolizzante. Quando i medici del Massachusetts General Hospital hanno somministrato ai soggetti adulti con deficit dell’ormone della crescita iniezioni settimanali di LB03002 per due periodi consecutivi di sei mesi, hanno osservato che la concentrazione di IGF-1 è salita bruscamente durante le prime settimane dopo le iniezioni. (6)

Come ben sappiamo, l’IGF-1 permane nel sangue se si lega alla proteina legante IGFBP-3.

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E’ stato anche pubblicato uno studio nel quale bambini con ritardo della crescita causato da deficit di GH sono stati trattati con successo con LB03002 per tre anni di fila. (7)

La LG Life Sciences ha chiesto alla FDA di approvare LB03002. (8) L’approvazione è ancora in corso.

Se gli utilizzatori hanno la possibilità di iniettare il GH una sola volta alla settimana, allora il numero di utilizzatori di GH alla ricerca di una soluzione anti-invecchiamento potrebbero aumentare drammaticamente.

La società americana Versartis (9) ha recentemente pubblicato i risultati del primo studio umano con VRS-317, un analogo del GH che richiede una sola iniezione al mese. (10)

Sappiamo bene che L’ormone della crescita ha una breve emivita [il tempo necessario per cui la metà delle molecole di una sostanza somministrata scompaia dai vasi sanguigni]. Se si inietta al mattino, il tempo di dimezzamento è di 14 minuti. Se si inietta in serata, il tempo di dimezzamento è di 19 minuti. (11)

La Biotechnologists at Amunix, American R&D company, ha deciso di sviluppare la tecnologia XTEN. Ciò permette di legare catene aminoacidiche dei batteri prodotti dal GH alle estremità della molecola di GH. Queste catene di amminoacidi a) riducono la disgregazione da parte degli enzimi, b) rendono la molecola solubile in acqua e c) impediscono alle cellule immunitarie di attaccare e distruggere la catena. (12)

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Una volta che la Amunix ha perfezionato la tecnologia XTEN ha intrapreso un lavoro congiunto con la società farmaceutica Versartis. (13) La Versartis ha effettuato studi su animali con il VRS-317, la versione XTEN del GH, e ha scoperto che l’aumento di peso è maggiore di quello causato dal regolare GH. (14)

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La Versartis decise che era tempo per un marchio registrato di fase 1 di prova [NCT 01.359.488]. I risultati di questo studio sono stati recentemente pubblicati sul Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. (15) Le figure seguenti provengono da questo articolo.

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Esse mostrano l’effetto di una singola iniezione sottocutanea di diverse dosi di VRS-317 sui livelli di VRS-317 e IGF-1 nel sangue nel corso di un mese.

I ricercatori hanno scoperto che il 10% degli utilizzatori hanno sviluppato anticorpi contro il GH. Hanno intenzione di indagare se questo ha delle conseguenze, ma ritengono che questo non sia il caso. Per quanto si può dire dallo studio già fatto il VRS-317 risulta sicuro.

È possibile tuttavia che il VRS-317 abbia altri effetti biologici rispetto a quelli del normale GH. La tecnologia XTEN riduce il ‘fit’ della molecola con il recettore del GH. Questo può ridurre le proprietà lipolitiche del VRS-317 in confronto a quelle del normale GH.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20826563
2-http://www.asiabiotech.com/…/preserved-d…/1203/0022_0028.pdf
3- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=LB03002
4- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16720652 7
5- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21411551
6- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22915288
7- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22162481
8- https://www.asdreports.com/…/ghd-therapeutics-market-foreca…
9- http://www.versartis.com/
10- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23585663
11- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8325945
12- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19915550
13- http://www.versartis.com/content/newsandevents/releases/060209.htm
14- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22678811
15- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23585663

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