Categoria: Inibitore della Aromatasi

In uno sport dove l’uso di ormoni è diffusissimo, non è irragionevole supporre che i praticanti posseggano una vasta conoscenza di tali ormoni, in particolare quelli che vengono prodotti naturalmente nel corpo umano. Eppure, quando si tratta di crescita muscolare, pochi ormoni sono stati così fraintesi come gli estrogeni. Alla fine degli anni ‘90, quando il primo A.I di 3° generazione (Anastrozolo) faceva il suo debutto, gli estrogeni sono stati considerati così essenziale per il processo di crescita che l’uso off-season degli inibitori dell’aromatasi, in qualsiasi quantità, non era visto di buon occhio.

Con questa mentalità adottata dalla maggior parte degli atleti, l’aromatizzazione era vista come un fatto puramente positivo, con tutte le preoccupazioni di un eccesso estrogenico accantonate a semplici paranoie. Certo, il Nolvadex è stato regolarmente impiegato come trattamento anti-gyno, ma essendo sito recettore specifico, il composto non ha alcuna azione volta a rallentare il tasso di conversione degli androgeni in estrogeni. Per questo motivo, non era raro vedere molti Bodybuilder di alto livello con una tale quantità di ritenzione idrica sufficiente a riempire una vasca per i pesci over-size. Il consenso generale era che i livelli di estrogeni elevati erano buoni; e se un po’ di estrogeni  erano buoni, più estrogeni erano anche meglio.

Anche se gli effetti collaterali cosmetici degli estrogeni erano ben noti, la maggior parte degli individui di quel periodo possedeva solo una conoscenza parziale dei meccanismi attraverso i quali gli estrogeni influenzano la crescita muscolare. Ciò ha portato a molte conclusioni errate, in particolare per quanto riguardava il livello di estrogeni ottimale. Mentre la maggior parte credeva che ci fosse un punto di rendimenti decrescente in cui gli estrogeni supplementari apportavano ulteriori benefici, nessuno sapeva davvero dove tale linea si collocava. Per questo motivo molti utilizzatori di steroidi hanno tentato di scoprire ciò, consentendo una conversione incontrollata degli androgeni in estrogeni.

Data la mentalità odierna, è facile capire perché un eccesso della soppressione degli estrogeni era una preoccupazione (e lo rimane tutt’oggi), ma con molti Bodybuilder che utilizzavano grammi di AAS aromatizzabili su base settimanale, i livelli di estrogeni erano spesso ad un livello marcatamente fuori del range di normalità, arrivando a raggiungere livelli di 10-20x superiori il limite massimo considerato normale. E’ lecito accettare che un atleta non voglia perdere i possibili benefici di un elevato livello di estrogeni (vedi , per esempio, proliferazione dei recettori degli androgeni), ma viene difficile giustificare un livello fuori range come quello citato pocanzi. Comunque sia, non tutti pensavano che tali livelli esageratamente alti di estrogeni fossero più vantaggiosi rispetto ai livelli più moderati, ma era l’ignoranza riguardo gli effetti degli inibitori dell’aromatasi negli uomini che ha portato molti a rinunciarvici completamente.

A causa della mancanza di una ricerca clinica che dimostrasse gli effetti degli AI nei maschi adulti sani, la maggior parte dei culturisti presunse che anche basse dosi di Anastrozolo (Letrozolo e Exemestane non era ancora stati rilasciati)  avrebbero influenzato gli estrogeni allo stesso modo come nelle donne, con una riduzione dei livelli degli estrogeni circolanti del 95% o +. Ovviamente, questo sarebbe stato un problema e, di conseguenza la maggior parte dei culturisti ritenne che fosse nel loro interesse, dal punto di vista della crescita, mantenere un livello estremamente elevato di estrogeni, piuttosto che spazzare via questi ultimi quasi del tutto perdendo  i loro benefici.

Una mancanza di ricerca clinica non era l’unica ragione per la quale i culturisti scelsero di intraprendere questa strada. Parte della colpa va attribuita alla errata interpretazione di prove nel mondo reale. Un effetto collaterale comune di un livello elevato di estrogeni, che diventa più pronunciato quanto più i livelli aumentano, è la ritenzione idrica. In alcuni casi la ritenzione idrica può diventare abbastanza pronunciata, tanto da portare ad un notevole aumento di peso e anche ad una maggiore resistenza tramite una migliore idratazione. Tuttavia, essendo difficile distinguere completamente tra il peso dell’acqua e quello del  tessuto magro, molti scambiavano questo aumento di massa e forza, almeno in parte, ad un effettivo aumento della massa muscolare magra. A questo si aggiunge il fatto che la massa e la forza tendevano a diminuire con l’inizio dell’assunzione degli  A.I., e da ciò possiamo capire il perché molti si convinsero del fatto che gli inibitori dell’aromatasi abbiano un impatto negativo sulla crescita muscolare.

Anche se il dibattito continua ancora oggi, la maggior parte dei Bodybuilder non è più convinta che queste concentrazioni estremamente sovrafisiologiche di estrogeni siano necessarie per massimizzare la crescita. In verità, noi non conosciamo il punto esatto in cui i benefici degli estrogeni sono massimizzati, in quanto vi sono molteplici vie, sia dirette che indirette, attraverso le quali gli estrogeni possono influenzare positivamente la crescita muscolare. Eppure, ci sono alcune prove che suggeriscono che i livelli di estrogeni leggermente elevati (appena sopra il range massimo) sono necessari per massimizzare tutti questi vantaggi. Tuttavia, si dovrebbe tenere a mente che il mantenimento dei livelli di estrogeni anche un po’ al di fuori del range di normalità aumenta notevolmente il rischio di sviluppare aterosclerosi, un forte fattore di rischio per infarto e ictus. Allo stesso tempo, i benefici della crescita connessi ad un così fatto aumento degli estrogeni sarà probabilmente minore, nel migliore dei casi, soprattutto se confrontato con i livelli di estrogeni che sono già nel range superiore al normale.

Conoscendo ora l’importanza degli estrogeni per i Bodybuilder, quali sono alcuni dei modi attraverso i quali gli estrogeni possono contribuire a promuovere la crescita muscolare? A differenza del Testosterone e di altri AAS, gli estrogeni non stimolano direttamente la crescita muscolare attraverso l’attivazione degli A.R. . Piuttosto, aiutano a stimolare il recupero e la crescita attraverso altri meccanismi, uno dei quali è l’aumento dei livelli di IGF-1.

Dopo un allenamento intenso, l’ipertrofia del muscolo scheletrico è regolata da almeno tre grandi processi molecolari. Questi includono l’attività delle cellule satellite, la trascrizione genica, e la sintesi delle proteine, e tutti e tre sono fortemente influenzate dal IGF-1. L’ IGF-1 aumenta anche la a-actina, l’espressione del mRNA e la sintesi proteica e contemporaneamente migliora il trasporto dei nutrienti attraverso la sua attività insulino-simile. Ottimizzando i livelli di estrogeni, sono supportati i principali processi di costruzione del muscolo, portando ad un aumento del tasso di sintesi del tessuto muscolare.

Gli estrogeni svolgono anche un ruolo nella sintesi dell’ormoni della crescita, i cui effetti sul muscolo e sulla  lipolisi sono stati ben documentati. La linea di fondo è che senza un adeguato livello degli estrogeni, i livelli di ormone della crescita ne soffriranno, rendendo più difficile sia il guadagno di massa muscolare sia la perdita del grasso corporeo. Come ulteriore vantaggio, gli estrogeni favoriscono la crescita dell’espressione del recettore ormonale, potenziando ulteriormente i suoi effetti nel corpo. In parole povere, l’ormone della crescita funziona meglio in presenza di un livello adeguato di estrogeni. 

Un livello adeguato di estrogeni garantisce anche un aumento della traslocazione dei Glut-4. Situato all’interno delle cellule, il Glut-4 è una proteina carrier che trasporta i nutrienti dalla superficie cellulare verso l’interno della cellula, dove possono poi essere utilizzati per il recupero e la crescita. Salvo attivazione, il Glut4 rimane all’interno della cellula, “ibernato” finché esso non riceve un segnale per salire in superficie. Tuttavia, in determinate condizioni il Glut-4 può essere piuttosto ostinato, rifiutandosi di salire nella superficie delle cellule in quantità adeguate, anche in presenza del segnale. Gli Estrogeni migliorano la traslocazione (spostamento) dei Glut-4 alla superficie cellulare, permettendo ad una maggiore quantità di sostanze nutritive di penetrare nella cellula, dove potranno infine essere utilizzate per la crescita muscolare e la riparazione. Ciò ha dei risvolti positivi sulla sintesi di glicogeno .

Esiste una interazione che pochi conoscono e che incide particolarmente sulla crescita muscolare: l’interazione tra estrogeni e Miostatina. Come uno dei più potenti soppressori della crescita muscolare nel corpo umano, la proteine Miostatina interferisce con il processo di crescita su più livelli, uno dei quali è l’interferenza con l’mTOR. Anche piccoli aumenti di questo composto provocano  catabolismo muscolare rendendo più difficile il mantenimento del tessuto muscolare esistente, per non parlare di aumentare la massa e la forza. Per darvi un’idea di quanto potente sia la Miostatina, animali che sono stati geneticamente modificati per garantire l’assenza del gene della Miostatina hanno mostrato drastici aumentati dei livelli di massa muscolare rispetto ai loro simili geneticamente intatti. In molti casi in questi animali si è verificato un aumento di oltre il 100% del tessuto magro rispetto agli animali non trattati; un aumento enorme per non dire altro.

Tuttavia, non abbiamo bisogno di essere degli esperti di ingegneria genetica al fine di manipolare i livelli di Miostatina all’interno del corpo. Negli studi clinici volti a valutare gli effetti dell’allenamento sulla Miostatina in uomini e donne, i livelli di estrogeni elevati che si trovano nelle donne hanno mostrato di avere un effetto inibitorio degli effetti sul tessuto muscolare della Miostatina e una sotto-regolazione dei livelli sierici di LAP / propeptide  e dell’espressione della Miostatina riducente l’ mRNA. Questo effetto di sotto-regolazione rende gli estrogeni anti-catabolici e, quindi, una componente importante del processo di crescita.

Infine, gli estrogeni possono migliorare la contrazione muscolare attraverso un miglioramento della funzione della Miostatina. Mentre i benefici del miglioramento delle prestazioni sono evidenti, un aumento della forza muscolare dovrebbe indirettamente aumentare la crescita muscolare, consentendo all’individuo di gestire pesi più consistenti durante l’allenamento, conferendo in tal modo un maggior stimolo allenante.

Non considerando più gli estrogeni solo come una classe di steroidi “femminili”, il ruolo di questi ormoni nella crescita muscolare è innegabile. Considerabili alla stregua di un agente di crescita con diverse sfaccettature, gli estrogeni lavorano mano nella mano con il Testosterone per massimizzare molti dei processi anabolizzanti chiave del corpo e dei processi anti-catabolici in modo dose-dipendente. Anche se la scienza non ha ancora rivelato la quantità di estrogeni necessaria per massimizzare l’ipertrofia muscolare, i culturisti dovrebbero essere messi in guardia contro l’eccessiva soppressione degli estrogeni, dal momento che  l’evidenza suggerisce che l’attuale tendenza di mantenere i livelli di estrogeni all’interno del range basso, è improbabile che ciò  fornisca tutti i vantaggi dovuti a questi ormoni  sulla costruzione del tessuto muscolare. 

Gabriel Bellizzi

L’Exemestane (nella fase sperimentale conosciuto anche con la sigla FCE 24304) è un farmaco inibitore della aromatasi,^[1][2] utilizzato nel trattamento del carcinoma della mammella.^[3] Alcuni tipi di cancro mammario sono ormono-dipendenti, cioè richiedono la presenza di estrogeni per accrescersi e presentano sulla superficie delle cellule neoplastiche specifici recettori per gli estrogeni (ER – Estrogen Receptor). L’aromatasi è l’enzima che porta alla sintesi di estrogeni, gli ormoni sessuali femminili, a partire dagli androgeni rendendo aromatico (da cui il nome) l’anello “A” del nucleo steroideo. L’Exemestane, come altri inibitori dell’aromatasi, inibisce quindi l’enzima chiave per la sintesi degli estrogeni. In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica Pfizer con il nome commerciale di Aromasin, nella formulazione farmaceutica di compresse rivestite contenenti 25 mg di principio attivo.

L’Exemestane è stato sviluppato dalla Pharmacia & Upjohn (Pharmacia), che ha ottenuto l’approvazione della FDA per la vendita del farmaco alla fine del 1999. Hanno introdotto il farmaco sul mercato sotto il nome di Aromasin nei primi mesi del 2000. Anche se il farmaco si è dimostrato efficace in dosi di 2,5 mg al giorno su alcuni pazienti, l’azienda ha sviluppato uno standard di dosaggio universalmente efficace di 25 mg per tablet[4]. L’azienda da allora ha introdotto il farmaco in molte altre nazioni sotto lo stesso nome commerciale. A causa di vari brevetti e predominio generale del mercato, Aromasin è l’unico marchio farmaceutico per l’Exemestane. E’ attualmente disponibile in più di tre dozzine di paesi, tra cui Argentina, Australia, Austria, Belgio, Brasile, Canada, Repubblica Ceca, Cile, Danimarca, Finlandia, Francia, Germania, Grecia, Hong Kong, Ungheria, Irlanda, Israele, Italia, Malesia, Paesi Bassi, Norvegia, Nuova Zelanda, Filippine, Polonia, Portogallo, Russia, Sud Africa, Singapore, Spagna, Svezia, Svizzera, Tailandia, Turchia, Regno Unito, Stati Uniti e Venezuela.

L’Exemestane è un inibitore steroideo irreversibile dell’aromatasi, strutturalmente correlato all’ormone Androstenedione. Nelle donne in post-menopausa, gli estrogeni derivano in gran parte dalla conversione degli androgeni in estrogeni grazie all’enzima aromatasi presente nei tessuti periferici.^[5] La somministrazione orale di Exemestane riduce drasticamente le concentrazioni sieriche di estrogeni già a partire da una dose di 5 mg. La soppressione massima (>90%) è raggiunta con un dosaggio di 25 mg.
Il farmaco non ha effetti sulla biosintesi surrenalica del cortisolo o dell’aldosterone, misurata prima o dopo lo stimolo con ACTH. Per tale motivo in corso di trattamento non è necessario attuare alcuna terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi. L’Exemestane agisce come un falso substrato per l’enzima aromatasi e viene trasformato in una sostanza intermedia che blocca irreversibilmente il sito attivo dell’enzima causandone l’inattivazione: questo meccanismo è noto anche con il nome di inibizione suicida. In altre parole l’Exemestane, essendo strutturalmente simile al target (substrato) degli enzimi, si salda irreversibilmente a tali enzimi, impedendone in questo modo di espletare la loro azione, cioè la conversione degli androgeni in estrogeni.

Dopo somministrazione orale il farmaco viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Non è nota la biodisponibilità assoluta nell’uomo. Si ritiene che l’Exemestane subisca un importante effetto di primo passaggio. Dopo una dose singola di 25 mg nel giro di 2 ore si raggiungono livelli plasmatici massimi (C_max) di 18 ng/ml. Data la struttura steroidea del composto, la sua assunzione a stomaco vuoto ne aumenta la biodisponibilità. L’emivita di eliminazione è di 24 ore. Il farmaco si lega alle proteine plasmatiche al 90%.^[6][7]

In corso di trattamento si possono verificare anoressia, insonnia, depressione, capogiro, cefalea, nausea, vomito, diarrea o costipazione, vampate di calore, mialgie ed artralgie, edemi periferici e rash cutanei.

Aromasin (Exemestane) è approvato dalla FDA per il trattamento aggiuntivo nelle donne in post menopausa con recettori estrogeni precoci del cancro al seno positivo con progressione della malattia dopo Tamoxifene. La terapia viene iniziata 2-3 anni dopo il Tamoxifene se con questo non si è riusciti a ottenere una risposta desiderabile, a quel punto il Tamoxifene viene interrotto. Il trattamento con Exemestane è continuato per 2-3 anni supplementari, e si completa dopo 5 anni di terapia aggiuntiva cumulativa farmacologica (trattamento Tamoxifene e Exemestane combinato). Il dosaggio prescritto in tutti i casi è una compressa da 25 mg al giorno, preso dopo un pasto. Quando viene utilizzato per mitigare gli effetti collaterali estrogenici degli AAS aromatizzabili o per migliorare la definizione muscolare, gli atleti di sesso maschile utilizzano comunemente una dose pari a 12,5 mg o 25 mg di Exemestane al giorno. In alcuni casi mezza compressa (12,5 mg) al giorno è sufficiente per prevenire l’insorgenza di effetti collaterali estrogenici.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

• https://it.wikipedia.org/wiki/Exemestane
• William Llewellyn’s ANABOLICS, 10th ed.

1. D. Giudici, G. Ornati; G. Briatico; F. Buzzetti; P. Lombardi; E. di Salle, 6-Methylenandrosta-1,4-diene-3,17-dione (FCE 24304): a new irreversible aromatase inhibitor., in J Steroid Biochem, vol. 30, 1-6, 1988, pp. 391-4, PMID 3386266.
2. ^ E. di Salle, G. Ornati; D. Giudici; M. Lassus; TR. Evans; RC. Coombes, Exemestane (FCE 24304), a new steroidal aromatase inhibitor., in J Steroid Biochem Mol Biol, vol. 43, 1-3, Sep 1992, pp. 137-43, PMID 1525055.
3. ^ PE. Lønning, R. Paridaens; B. Thürlimann; G. Piscitelli; E. di Salle, Exemestane experience in breast cancer treatment., in J Steroid Biochem Mol Biol, vol. 61, 3-6, Apr 1997, pp. 151-5, PMID 9365185.
4.  Endocrinological and clinical evaluation of exemestane, a new steroidal aromatase inhibitor. N. Zilembo, C. Noberasco et al. Br J Cancer. 1995 Oct; 72(4): 1007–1012.
5. ER. Simpson, Sources of estrogen and their importance., in J Steroid Biochem Mol Biol, vol. 86, 3-5, Sep 2003, pp. 225-30, PMID 14623515
6. AU. Buzdar, JF. Robertson; W. Eiermann; JM. Nabholtz, An overview of the pharmacology and pharmacokinetics of the newer generation aromatase inhibitors anastrozole, letrozole, and exemestane., in Cancer, vol. 95, nº 9, Nov 2002, pp. 2006-16, DOI:10.1002/cncr.10908, PMID 12404296.
7. ^ AU. Buzdar, Pharmacology and pharmacokinetics of the newer generation aromatase inhibitors., in Clin Cancer Res, vol. 9, 1 Pt 2, Jan 2003, pp. 468S-72S, PMID 12538502.