Femara (Letrozolo)

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Letrozolo

 

Il Letrozolo (nome commerciale Femara) [4,4’(1H-1,2,4-Triazol-1-ylmethylene)dibenzonitrile] è un inibitore dell’aromatasi selettivo di terza generazione non steroideo e “non suicida”. La struttura e l’attività di questa molecola sono molto simile a quella dell’Arimidex (Anastrozolo), ed è prescritta per scopi medici simili. Più in particolare, le linee guida statunitensi per la prescrizione del Letrozolo raccomanda l’utilizzo della molecola per il trattamento di donne in postmenopausa con recettori estrogeni-positivi o recettori estrogeno-sconosciuti (incerto se il tumore è sensibile agli estrogeni) al cancro al seno. In secondo luogo, il Letrozolo viene usato in medicina dopo l’uso fallimentare di un antagonista del recettore degli estrogeni (vedi Tamoxifene), anche se a volte viene prescritto indipendentemente e a seconda delle circostanze. Gli atleti di sesso maschile, e in particolare i Bodybuilder,  utilizzano il Letrozolo per via della sua marcata capacità di attenuare gli effetti collaterali estrogenici associati all’uso di AAS aromatizzabile, come la ginecomastia, l’accumulo di grasso con modello femminile, e la ritenzione idrica.

Il Letrozolo rappresenta una delle più recenti realizzazioni farmacologiche facenti parte di una lunga serie di composti destinati all’inibizione dell’aromatasi. È tra i più potenti farmaci per l’inibizione dell’aromatasi sviluppati fino ad oggi, e ha un effetto significativamente più forte rispetto agli inibitori dell’aromatasi di prima generazione non selettivi come il Teslac e il Cytadren (inibitore della biosintesi steroidea). Il dosaggio di ciascuna compressa di Femara è di 2,5 milligrammi, che in base alle informazioni sul prodotto è stato sufficiente per abbassare i livelli di estrogeni in media del 78% durante studi clinici. Il farmaco, però, sembra mostrare  spesso un efficacia elevata anche a  dosi più basse. Il foglietto illustrativo del prodotto stesso riporta che durante gli studi clinici dosi di 0,1 e 0,5 milligrammi hanno causato una riduzione degli estrogeni rispettivamente del 75% e del 78% in molti pazienti.(1) La dose raccomandata, parimenti, mostra un livello desiderato di inibizione in quasi tutti i pazienti. Un gran numero di persone può, quindi, rispondere bene a basse dosi del farmaco.

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La statunitense Food & Drug Administration ha approvato la vendita del Letrozolo sotto prescrizione nel 1997, anno dal quale è venduto dalla Novartis con il nome commerciale di Femara. La Novartis ha  ampiamente commercializzato il farmaco in altre nazioni, e in più di 70 nazioni ora il Letrozolo viene venduto come farmaco da prescrizione. Il marchio Femara è di gran lunga il più diffuso in tutto il mondo, e si trova in paesi come Argentina, Australia, Belgio, Brasile, Canada, Cile, Repubblica Ceca, Francia, Germania, Grecia, Hong Kong, India, Paesi Bassi, Nuova Zelanda, Italia , Sud Africa, Svizzera e Russia. La Novartis commercializza il farmaco anche con il nome commerciale di Femar in alcune altre nazioni, tra cui Finlandia, Danimarca, Norvegia e Svezia. Inoltre, i prodotti contenenti Letrozolo sono venduti in diversi paesi sotto diversi nomi commerciali come Fempro (India), Oncolet (India), Trozet (India), Insegar (Spagna), Aromek (Polonia), Lametta (Polonia), Cendalon (Argentina), Fecinole (Argentina), e Kebirzol (Argentina). Dato il suo alto livello di efficacia e forte supporto di marketing, il Femara, e il Femar, rimangono i prodotti contenenti  Letrozolo più popolari attualmente disponibile.

Come accennato, il Letrozolo è il più potente AI disponibile; infatti, gli studi hanno dimostrato che è in grado di abbassare i livelli di estrogeni nelle donne fino al 98%. Negli uomini, gli studi clinici hanno mostrato una drastica e rapida riduzione dei livelli di estrogeni fino al 65%. Il motivo principale può essere perché la molecola possiede la capacità di abbassare drasticamente gli estrogeni attraverso un legame  competitivo reversibile al gruppo eme della relativa unità del citocromo P450 (enzima proteico).

Al pari dell’Anastrozolo, il Letrozolo non è un inibitore dell’aromatasi suicida, il che significa che non disabiliterà definitivamente l’enzima aromatasi, cosa che succede con l’Aromasin; quindi il Letrozolo si lega in modo reversibile all’enzima aromatasi, e attraverso il  blocco competitivo inibisce la conversione degli androgeni a estrogeni nei tessuti periferici (extra-gonadici). Comunque, il legame tra la molecola di Letrozolo e l’enzima Aromatasi è solo temporanea e non decreterà la completa de-attivazione dell’enzima responsabile della conversione degli Androgeni in Estrogeni. Una volta interrotta l’assunzione di Letrozolo, i livelli di aromatasi possono salire significativamente causando, in alcuni casi, rebound estrogenico. Una pratica per evitare che ciò si verifichi consiste nella graduale sospensione del farmaco.  

E’ utile sottolineare che il Letrozolo è molto più potente nell’abbassare i livelli di estrogeni rispetto all’Aromasin o all’Arimidex.

Il Letrozolo è stato utilizzato per la stimolazione ovarica da parte dei medici per la fertilità dal 2001 perché presenta  meno effetti collaterali rispetto al Clomifene (Clomid) e meno possibilità di gravidanza multipla. Uno studio su 150 bambini in seguito al trattamento con Letrozolo o Letrozolo e Gonadotropine presentato presso l’American Society of Reproductive Medicine Conference del 2005 ha rilevato alcuna differenza di anomalie globali, ma è riuscito a mostrare un tasso significativamente più alto di anomalie dell’apparato locomotore e cardiaco tra il gruppo dopo aver assunto Letrozolo rispetto alla naturale concezione. (2)  Un più ampio studio con 911 bambini ha esaminato le differenze dei bambini nati in seguito alla terapia con Letrozolo o con Clomifene. (3) Questo studio ha anche riscontrato alcuna differenza significativa nel tasso di anomalie globali, ma ha scoperto che anomalie congenite cardiache sono risultate significativamente più alte nel gruppo Clomifene rispetto al gruppo Letrozolo. Nonostante questo, l’India ha vietato l’uso del Letrozolo nel 2011, citando i rischi potenziali per i neonati.(4) Nel 2012, una commissione parlamentare indiana a  dichiarato che l’ufficio di controllo della droga era in collusione con i produttori di Letrozolo per approvare il farmaco per l’infertilità in India ed ha  anche dichiarato che l’uso del Letrozolo per l’infertilità era illegale in tutto il mondo; (5) tuttavia, tali usi off-label sono legali in molti paesi come gli Stati Uniti e il Regno Unito. (6,7)

L’azione anti-estrogena del Letrozolo ha dimostrato di essere utile nel trattamento preparatorio per l’interruzione di gravidanza, in combinazione con il Misoprostolo. Può essere utilizzato al posto del Mifepristone, che è costoso e non disponibile in molti paesi. (8)

Il Letrozolo è talvolta usato come trattamento per la ginecomastia, anche se probabilmente è più efficace a questo scopo se inserito nella fase iniziale della patologia(cosa che gli utilizzatori di steroidi anabolizzanti dovrebbero tenere in considerazione).(9,10)

Alcuni studi hanno dimostrato che il Letrozolo può essere utilizzato per promuovere la spermatogenesi in pazienti maschi affetti da azoospermia non ostruttiva.(11)

Il Letrozolo ha anche dimostrato di ritardare la fusione delle piastre della crescita nei topi.(12) Quando utilizzato in combinazione con l’Ormone della Crescita, il Letrozolo è stato dimostrato efficace in un adolescente con una bassa statura.(13)

Il Letrozolo è stato utilizzato anche per il trattamento dell’endometriosi.(14)

Gli effetti indesiderati più comuni sono sudorazione, vampate di calore, artralgia (dolore articolare), e  stanchezza. (15)
In generale, gli effetti collaterali includono segni e sintomi di ipoestrogenismo. Si teme che l’uso a lungo termine possa portare a osteoporosi, (16) anche se in alcune popolazioni di pazienti, come le donne con osteoporosi in post-menopausa, i bifosfonati possono anche essere prescritti.
Il Letrozolo inibisce l’enzima CYP2A6 nel fegato, e in minor misura CYP2C19, in vitro, ma non sono state osservate interazioni rilevanti con farmaci come la cimetidina e il warfarin.(17)
In ambito medico, generalmente la dose raccomandata di Letrozolo è di  2,5 mg somministrati una volta al giorno, indipendentemente dai pasti. Quando viene utilizzato (off-label) per mitigare gli effetti collaterali estrogenici dovuti all’uso di AAS aromatizzabili o per aumentare la definizione muscolare, gli atleti di sesso maschile ne assumono da 1,25 mg a 2,5 mg al giorno. In alcuni casi un dosaggio di 1,25mg a giorni alterni è sufficiente per prevenire l’insorgenza di effetti collaterali estrogenici. L’emivita del Letrozolo è di circa 2 giorni.
Le atlete possono talvolta usare il Letrozolo, come l’Aromasin e l’Arimidex, per abbassare i livelli di estrogeni circolanti facilitando così la perdita di grasso in punti critici quali cosce e fianchi.
Come già detto, il Letrozolo è più comunemente venduto con il marchio Femara dalla ditta Novartis. E’ attualmente ampiamente disponibile anche in Italia e in versione generica.
Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

William Llewellyn’s ANABOLICS, 9th ed.

1-  Femara (letrozole) Prescribing Information. AccessFDA Database. 

2- Biljan MM, Hemmings R, Brassard N (2005). “The Outcome of 150 Babies Following the Treatment With Letrozole or Letrozole and Gonadotropins”. doi:10.1016/j.fertnstert.2005.07.230.

3- Tulandi T, Martin J, Al-Fadhli R, et al. (June 2006). “Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrate”. Fertility and Sterility. 85 (6): 1761–5. doi:10.1016/j.fertnstert.2006.03.014. PMID 16650422.

4- Sinha, Kounteya (18 October 2011). “Finally, expert panel bans fertility drug Letrozole”. The Times of India. Retrieved 14 November 2011.

5- “House panel to govt: Punish those guilty of approving Letrozole”. The Times of India. 10 April 2007. Retrieved 9 May 2012.

6- Chen DT, Wynia MK, Moloney RM, Alexander GC (2009). “Physician knowledge of the FDA-approved indications of commonly prescribed drugs: results of a national survey”. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 18 (11): 1–7. doi:10.1002/pds.1825. PMID 19697444.

7- “GMC | Good practice in prescribing medicines – guidance for doctors”. Gmc-uk.org. 16 February 2007. Retrieved 21 November 2011.

8- Vivian Chi Yan Lee; Ernest Hung Yu Ng; William Shu Biu Yeung; Pak Chung Ho (2011). “Misoprostol With or Without Letrozole Pretreatment for Termination of Pregnancy”. Ob Gyn. 117 (2, Part 1): 317–323. doi:10.1097/AOG.0b013e3182073fbf.

9- Santen, R. J.; Brodie, H.; Simpson, E. R.; Siiteri, P. K.; Brodie, A. (2009). “History of Aromatase: Saga of an Important Biological Mediator and Therapeutic Target”. Endocrine Reviews. 30 (4): 343–375. doi:10.1210/er.2008-0016. PMID 19389994.

10- “Gynecomastia and Letrozole”. GYNECOMASTIA-GYNO.COM: …a resource for gynecomastia sufferers... 16 December 2008. Archived from the original on 26 June 2010. Retrieved 26 April 2012.

11- Geneviève Patry; Keith Jarvi; Ethan D. Grober; Kirk C. Lo (August 2009). “Use of the aromatase inhibitor letrozole to treat male infertility”. Fertility and Sterility. 92 (2): 829.e1–829.e2. doi:10.1016/j.fertnstert.2009.05.014.

12-R Eshet; G Maor; T Ben Ari; M Ben Eliezer; G Gat-Yablonski; M Phillip (2004). “The aromatase inhibitor letrozole increases epiphyseal growth plate height and tibial length in peripubertal male mice” (PDF). Journal of Endocrinology. 182 (1): 165–172. doi:10.1677/joe.0.1820165. PMID 15225141.

13- Ping Zhou MD; Bina Shah MD; Kris Prasad; Raphael David MD (2005). “Letrozole Significantly Improves Growth Potential in a Pubertal Boy With Growth Hormone Deficiency”. Journal of the American Academy of Pediatrics. 115 (2): 245–248. doi:10.1542/peds.2004-1536. PMID 15653791.

14- Endometriosis ESHRE abstract 

15- Haberfeld, H, ed. (2009). Austria-Codex (in German) (2009/2010 ed.). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN 3-85200-196-X.

16- Drugs.com: Monograph for letrozole. It is also used for ovarian cancer patients after they have completed chemotherapy.

17- Haberfeld, H, ed. (2009). Austria-Codex (in German) (2009/2010 ed.). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN 3-85200-196-X.

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