Categoria: SERM

Endocrinologia, Inibitore della Aromatasi, PCT, SERM, Supplementazione farmacologica

Exemestane e Nolvadex in PCT

na1

L’Exemestane (Aromasin) è un farmaco inibitore della aromatasi di terza generazione, come l’Anastrozolo (Arimidex) e il Letrozolo (Femara), utilizzato nel trattamento del carcinoma della mammella. L’ Anastrozolo e il Letrozolo sono molto efficaci nell’inibizione della conversione degli Androgeni in Estrogeni. Il Letrozolo, per esempio, presenta una capacità di abbassare gli Estrogeni del 98% e oltre mentre l’Anastrozolo del 70%. Questi due farmaci hanno un largo uso in ambito sportivo rispetto all’Exemestane , ma a differenza di quest’ultimo sono inibitori reversibili e ciò vuol dire che essi si legano all’aromatasi senza distruggerlo. Ciò può portare a rebound estrogenici dopo l’interruzione dell’uso di questi farmaci. L’Exemestane, invece, è un inibitore inreversibile dal momento che legandosi all’enzima aromatase lo distrugge, evitando così la possibile comparsa di rebound una volta interrotto il suo utilizzo. Nonostante l’uso del Letrozolo può sembrare superiore, con il suo potente effetto di riduzione estrogenica, bisogna ricordare che gli estrogeni, tra le altre cose, sono necessari per una salute ottimale delle articolazioni e per un sistema immunitario sano ed efficiente. Così abbassarli del 98% per un periodo prolungato di tempo, non può essere la migliore delle idee. Questo può essere utile in un ciclo pre-gara di BodyBuilding, o se si è particolarmente soggetti a sviluppare ginecomastia, ma certamente non risulterebbe utile e sicuro per lunghi periodi di tempo, senza compromettere le articolazioni e il sistema immunitario (senza dimenticarci del rebound).
L’Arimidex, che non è così potente come il Letrozolo, a 0.5 mg/giorno è in grado di abbassare gli estrogeni del 50%. Ciò rende l’Arimidex una buona scelta durante i cicli, se non si è molto inclini a sviluppare ginecomastia o se non ci si sta preparando per una gara.

Ma per quanto riguarda la PCT?
Credo che a questo punto la maggior parte delle persone propenderà per l’uso del Nolvadex (Tamoxifen Citrato) invece del Clomid per la terapia post ciclo (PCT), anche se entrambi competono per il sito recettore degli estrogeni, aumentano i livelli sierici di Testosterone, e entrambi i farmaci possono anche alterare positivamente il profilo lipidico nel sangue. Ma dal momento che 20 mg di Tamoxifene sono pari a 150 mg di Clomifene ai fini dell’aumento dei livelli di Testosterone, dell’FSH e LH, e il Tamoxifene non diminuisce la risposta dell’LH LHRH penso che molte persone propendano per la superiorità del Nolvadex in PCT. In realtà, l’uso combinato del Nolvadex con il Clomid risulta superiore dal momento che il Clomifene è un agonista/antagonista misto (SERM) a livello del recettore dell’Estradiolo. Il Clomifene aumenta la secrezione di LH con un’azione ipotalamo-ipofisi. L’uso del Clomifene causerà un aumento dell’LH e secondariamente un aumento del Testosterone e dell’Estradiolo. L’Estradiolo influisce negativamente sul feedback dell’HPTA. L’Estradiolo ha un effetto inibitorio marcato sul Testosterone. Il Tamoxifene contrasterà l’effetto dell’Estradiolo.
Ho spesso trovato molto utile l’uso del Nolvadex e del Clomid durante una PCT, insieme con un AI; anche perché la riduzione dei livelli di estrogeni esercitata dagli AI è stata positivamente correlata con un aumento del Testosterone . A questo punto ci si può domandare: quale AI usare? Letrozolo o Anastrozolo? Nessuno dei due! Purtroppo, il Nolvadex ridurrà in modo significativo i livelli plasmatici sia del Letrozolo che dell’Anastrozolo. Quindi, se si sceglie di utilizzare uno di questi composti con il Nolvadex in PCT, si getteranno via soldi dato che il Nolvadex ridurrà la loro efficacia.
Ed è in questo particolare momento che l’Aromasin diventa la scelta migliore a 25 mg/giorno.
L’Aromasin, a questa dose, oltre a promuovere un aumento dei livelli di Testosterone di circa il 60% e inibire l’aromatizzazione di quest’ultimo, aiuterà il miglioramento del rapporto testosterone libero/testosterone legato abbassando i livelli della globulina legante l’ormone sessuale (SHBG), di circa il 20%.
Per capire il perché l’Aromasin può essere utile in congiunzione con il Nolvadex mentre sia il Letrozolo che l’Arimidex soffrono di ridotta efficacia, dovremo prima capire le differenze tra inibitori dell’aromatasi di tipo I e di tipo II. Gli inibitori di Tipo I (come l’Aromasin) sono in realtà composti steroidei, mentre gli inibitori di Tipo II (come il Letrozolo e l’Arimidex) sono farmaci non steroidei. Quindi, gli effetti collaterali androgeni sono possibile con gli inibitori di tipo I, e dovrebbero essere evitati dalle donne. Gli inibitori di tipo 1, o inattivatori enzimatici steroidei, sono steroidi analoghi dell’androstenedione, che si legano irreversibilmente al medesimo sito della molecola dell’aromatasi; gli inibitori di tipo 2 , o inibitori enzimatici non steroidei, sono sostanze a struttura non steroidea, che si legano reversibilmente al gruppo eme dell’enzima aromatasi. Nel caso di un AI di tipo-I, l’inibitore non competitivo si legherà, e l’enzima avvierà una sequenza di idrossilazione; questa idrossilazione produrrà un legame covalente indissolubile tra l’inibitore e la proteina enzimatica. Ora, l’attività enzimatica viene bloccata in modo permanente; anche se l’assunzione dell’inibitore viene interrotta. L’attività enzimatica dell’aromatasi può essere ripristinata solo da una nuova sintesi degli enzimi. Invece, gli inibitori competitivi, AI di tipo-II, si legano reversibilmente al sito attivo dell’enzima; a questo punto possono accadere due cose: 1) nessuna attività enzimatica viene attivata o 2) l’enzima è in qualche modo attivato senza alcun effetto. L’inibitore di tipo II può effettivamente dissociarsi dal sito di legame, permettendo una rinnovata concorrenza tra l’inibitore e il substrato per il legame al sito. Ciò significa che l’efficacia degli inibitori competitivi dipende dalle concentrazioni relative e dalle affinità sia dell’inibitore che del substrato, mentre questo non avviene per gli inibitori non competitivi. L’Aromasin è un inibitore di tipo I, il che significa che una volta che la molecola ha fatto il suo lavoro, e disattivato l’enzima aromatasi, non si necessita di mantenerne l’assunzione. Il Letrozolo e l’Arimidex necessitano effettivamente di una continua assunzione per mantenere l’effetto. Questo è forse il motivo per cui il Nolvadex non altera la farmacocinetica dell’Aromasin.
L’utilità dell’Aromasin vede un suo possibile utilizzo nella PCT scientifica del dott. Scally da me già esposta. Insieme all’uso di Nolvadex, Clomid e HCG, l’Aromasin darebbe quel tocco aggiuntivo che perfezionerebbe ulteriormente la già logica applicazione dei tre farmaci prima citati. Infatti, l’azione inibitoria dell’Aromasin può essere sfruttata maggiormente nei primi 20 giorni, quando l’uso di HCG a giorni alterni aumenta di conseguenza i livelli di Testosterone e la loro possibile aromatizzazione in estrogeni.
Esempio:

Giorno 1-20: 2000UI di HCG a giorni alterni
Giorno 1-30: 100mg di Clomid al giorno
Giorno 1-45: 40mg di Nolvadex al giorno
Giorno 1-45: 25mg di Aromasin a giorni alterni (emivita 27 ore)

Prima di chiudere il discorso sull’Aromasin, vale la pena notare che si può (e si deve) comunque usare uno degli AI non-steroidei durante un ciclo contenente forti aromatizzabili per ridurre gli estrogeni in eccesso, se necessario. Quando si è pronti per la PCT, è possibile passare all’ Aromasin e continuare a sperimentare gli effetti già mantenuti con i precedenti AI, poiché non vi è alcun cross-over di tolleranza sperimentata tra AI steroidei e non steroidei. Poiché l’Aromasin mediamente esercita una soppressione degli estrogeni del 65%, è certamente un ottimo agente anti aromatase, soprattutto se si considera il fatto che non si verificherà una riduzione dell’efficacia a causa dell’uso concomitante del Nolvadex. Non vi sarà alcun tipo di tolleranza sviluppata utilizzando altri AI. C’è anche una discreta quantità di dati preclinici i quali suggeriscono che l’Aromasin ha un effetto benefico sul metabolismo minerale osseo che non si verifica con gli agenti non steroidei. Può anche avere effetti benefici sul metabolismo dei lipidi, cosa che non si verifica con l’uso di AI non steroidei come il Letrozolo e l’Arimidex.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  • Clin Cancer Res. 2005 Apr 15;11(8):2809-21.
    2. J Clin Endocrinol Metab. 1995 Sep;80(9):2658-60.
    [Clinical aspects of estrogen and bone metabolism] Clin Calcium. 2002 Sep;12(9):1246-51. Japanese.
  • Science, Vol 283, Issue 5406, 1277-1278 , 26 February 1999
    J Clin Endocrinol Metab 2000 Jul;85(7):2370-7, “Estrogen Suppression in Males”
    Fertil Steril. 1978 Mar;29(3):320-7
  • J Clin Endocrinol Metab. 2004 Mar;89(3):1174-80
  • .J Steroid Biochem Mol Biol. 2001 Dec;79(1-5):85-91.
  • The Oncologist, Vol. 9, No. 2, 126–136, April 2004
  • Zilembo N., Noberasco C., Bajetta E., Martinetti A., Mariani L., Orefici S.
  • Endocrinological and clinical evaluation of exemestane, a new steroidal aromatase inhibitor. Br. J. Cancer, 72: 1007-1012, 1995
  • Clinical Cancer Research Vol. 10, 1943-1948, March 2004
  • The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 88, No. 12 5951-5956.
Anti-estrogeni, Endocrinologia, Integrazione OTC, PCT, SERM, Supplementazione farmacologica

GLA e Tamoxifene, effetti sinergici

 

acido-gamma-linolenico
Acido-Gamma-Linolenico

 

Il GLA (acido γ-linolenico) è un acido grasso che ha un interessante effetto anti-estrogenico. La supplementazione di GLA può ridurre il numero dei recettori dell’estradiolo nelle cellule, e in tal modo aumentare l’effetto anti-estrogenico del Tamoxifene. Questo è quanto emerge da uno studio svolto su animali e uno studio svolto su esseri umani dei ricercatori del City Hospital di Nottingham, UK, pubblicato quindici anni fa sull’ International Journal of Cancer.

GLA, estradiolo e Tamoxifene

Se si somministrano sostanze che causano il cancro al seno agli animali da laboratorio, co- somministrando un integrazione di acido γ-linolenico, questo riduce il numero di tumori che successivamente si sviluppano. [1]

Secondo i ricercatori, questo effetto potrebbe essere dovuto al fatto che il GLA influenza le modalità di azione dell’estradiolo. Molti tipi di cellule del cancro al seno necessitano dell’ estradiolo per crescere. Se così fosse, allora la supplementazione con GLA potrebbe rafforzare l’effetto anti-estrogenico del Tamoxifene (principio attivo del Nolvadex).

Per cercare di capire se la teoria combaci con la realtà, i ricercatori hanno effettuato uno studio sui topi da laboratorio, nei quali sono state impiantate le cellule del cancro al seno estradiolo sensibili. [2]

Studio sugli animali

I ricercatori hanno diviso i topi da laboratorio in quattro gruppi:

A. solo cibo (controllo);

B. cibo costituito dal 2% da GLA;

C. cibo arricchito con Tamoxifene;

D. Tamoxifene + GLA.

 

gla-tamoxifene-ratti
Fig.1  – International Journal of Cancer, Vol. 92, Issue 3, pages 342-347, 2 MAR 2001.

 

I ricercatori hanno poi osservato il tasso di crescita dei tumori nei topi. Quando il tumore diventava più grande di 250 mm, i topi venivano addormentati. La figura 1 mostra come l’integrazione di GLA inibisca la crescita tumorale, ma non al livello del solo Tamoxifene, il quale è risultato più efficace. La combinazione di GLA e Tamoxifene, d’altra parte, ha lavorato meglio di quanto fatto dal solo Tamoxifene.

La figura 2 mostra che i ricercatori hanno osservato un minor numero di recettori dell’estradiolo nei tumori dei topi del gruppo A. Questo è stato anche il caso dei ratti del gruppo C, anche se il Tamoxifene, singolarmente, ha lavorato meglio del GLA. Tuttavia, la combinazione di GLA e Tamoxifene ha comportato una più marcata riduzione del numero dei recettori dell’estradiolo.

Riguardo i meccanismi d’azione, i ricercatori hanno affermato che:

 

gla-tamoxifene-recettori-estrogeni
Fig.2 – International Journal of Cancer, Vol.92, Issue 3, pages 342-347, 2 MAR 2001.

 

«Questa scoperta si aggiunge alle prove di interazione tra la molecola di GLA e il recettore dell’estradiolo tale da modificare la struttura e/o l’espressione di quest’ultimo. Precedenti studi cinetici hanno suggerito che gli acidi grassi essenziali legano ad un’entità separata sul recettore dell’ormone piuttosto che il sito di legame dell’ormone, inibendo quindi la successiva ligando tramite l’induzione di un cambiamento conformazionale nella molecola recettore [3] Valette e colleghi hanno dimostrato il legame covalente irreversibile dell’estradiolo sui componenti facenti parte della proteina del recettore dell’estradiolo in presenza di acidi grassi essenziali [4] È possibile che in presenza di GLA si formi un legame covalente simile tra Tamoxifene e il recettore dell’estradiolo con attenuazione risultante dell’attività del recettore. Sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questa ipotesi»

Studio sugli esseri umani

 

gla-tamoxifene-er-score-320x183
International Journal of Cancer, Vol. 85, Issue 5, pages 643-648, 2 MAR 2000

 

Gli studi svolti su animali sono risultati buoni, ma gli studi sugli umani sono risultati superiori. Non tutto ciò che funziona su topi e ratti ha lo stesso effetto negli esseri umani, ovviamente. Così i ricercatori hanno effettuato uno studio su esseri umani, nello specifico su 70 soggetti di sesso femminile con cancro al seno. [5]

I ricercatori hanno somministrato a tutte le donne dello studio 20 mg di Tamoxifene al giorno, mentre ad alcune è stato somministrato anche un totale di 8 capsule di GLA. In totale la dose di GLA giornaliera di queste donne era di 2,8 gr.

Sei settimane e sei mesi dopo l’inizio della somministrazione, i ricercatori hanno trovato un minor numero di recettori dell’estradiolo nei tumori delle donne che avevano preso GLA + Tamoxifene rispetto alle donne che avevano assunto solo Tamoxifene.

Nonostante l’entusiasmo dei ricercatori per i risultati ottenuti, essi hanno aggiunto una nota di cautela nell’ultimo paragrafo della loro pubblicazione:

«Va sottolineato, tuttavia, che essi sono i primi risultati di una piccola serie pilota che richiedono conferma con un numero maggiore di casi nel contesto di uno studio randomizzato controllato Gli effetti modulatori del GLA sulla funzione dei recettori dell’estradiolo e la possibilità di un’azione additiva o sinergica del GLA con il Tamoxifene che migliora la sotto-regolazione della crescita ER-stimolata richiedono ulteriori indagini»

Comunque, ritengo che questi studi forniscano una serie di dati da poter applicare nella preparazione di un atleta sottoposto a supplementazione chimica. Una dose di circa 3 gr di GLA potrebbe contribuire maggiormente a prevenire la comparsa di ginecomastia e migliorare l’effetto complessivo del Tamoxifene anche in PCT.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti scientifici:

1. Ramchurren N., Karmali R., Effects of gamma-linolenic and dihomo-gamma-linolenic acids on 7,12- dimethylbenz(alpha)anthracene-induced mammary tumors in rats. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1995 Aug;53(2):95-101.

2. Kenny et al., Effect of dietary GLA+/-tamoxifen on the growth, ER expression and fatty acid profile of ER positive human breast cancer xenografts. Int J Cancer. 2001 May 1;92(3):342-7.

3. Hwang PL., Interaction of unsaturated fatty acids with anti-oestrogen-binding sites. Biochem J. 1987 Apr 15;243(2):359-64.

4. Vallette et al., Dynamic pattern of estradiol binding to uterine receptors of the rat. Inhibition and stimulation by unsaturated fatty acids. J Biol Chem. 1988 Mar 15;263(8):3639-45.

5. Kenny et al., Gamma linolenic acid with tamoxifen as primary therapy in breast cancer. Int J Cancer. 2000 Mar 1;85(5):643-8.

 

Anti-estrogeni, Endocrinologia, SERM, Supplementazione farmacologica

USO DEL CLOMID NELL’OVER TRAINING

clomid

Una dose relativamente modesta di Clomid – Clomifene Citrato – ha quadruplicato la quantità di testosterone in un atleta di resistenza, che aveva destabilizzato il proprio sistema ormonale a causa dell’over training. Endocrinologi della University of New Mexico hanno descritto ciò che è accaduto in uno studio pubblicato sul Fertility & Sterility. (1)

La combinazione di sport di resistenza e over training risulta disastrosa per la produzione degli ormoni sessuali. Una delle ragioni più importanti per cui ciò accade è che l’ over training fa sì che l’ipotalamo nel cervello smetta di produrre l’ormone GnRH. Il GnRH stimola la produzione di LH e FSH nella ghiandola pituitaria. Come ben sappiamo si tratta di due ormoni che stimolano le cellule di Leydig a produrre più Testosterone.

I più informati sapranno bene che gli Anti-estrogeni aumentano la produzione di GnRH. Più il livello di estrogeni circolanti è alto e minore risulta l’attività dell’ipotalamo; viceversa, minore è la quantità di estrogeni circolanti e più l’attività ipotalamica aumenta. Come ben sappiamo il Clomid si lega al sito recettore degli estrogeni bloccando la possibilità di legame degli estrogeni circolanti. Se si assume il Clomid, gli estrogeni continuano a circolare nel corpo al medesimo livello con l’impossibilità di legame con il sito recettore.

I ricercatori hanno deciso di applicare questi concetti su un uomo di 29 anni che ha mostrato segni di grave over training. L’uomo era alto 1,70 e pesava solo 52 kg, e come risultato della sua routine di allenamento aveva sviluppato fratture da stress nel bacino. Era sottoposto settimanalmente ad un totale di Km di corsa tra gli 80 ed i 140 da quando aveva quindici anni. Il soggetto in questione era affetto da osteoporosi.

Aveva avuto anche problemi sessuali dall’età di vent’anni: aveva avuto crescenti difficoltà a raggiungere l’erezione.

Quando i medici hanno esaminato il suo sangue, hanno scoperto che i testicoli dell’uomo stavano producendo troppo poco Testosterone. Il suo livello di Testosterone totale era di 4,5 nmol / L. Un livello normale per gli uomini è compreso tra 12,5 e 34,3 nmol / L. Il livello di Testosterone libero dell’uomo era 9,0 pmol / L. Il livello normale per questo è da 45.0 a 138,7 pmol / L. i livelli di LH e FSH dell’uomo erano appena entro i limiti normali, ma verso il basso.

I medici hanno somministrato al soggetto 50mg/die di Clomid. I grafici qui sotto mostrano che, in seguito alla somministrazione del SERM il suo livello di Testosterone è aumentato dopo la settimana 0 – dall’inizio della terapia con Clomid – di un fattore di quattro. Se si calcola generosamente si tratta di un fattore di cinque.

clomidendur

Alla settimana 24 i medici hanno smesso di somministrare il Clomid al soggetto. Quando quest’ultimo lamentava di nuovo i problemi prima elencati, e non erano scomparsi dopo tre mesi, i medici hanno fatto assumere al soggetto 25mg/die di Clomid. L’uomo a quanto pare non era disposto a cambiare il suo stile di vita in modo tale da normalizzare i suoi livelli di Testosterone naturalmente.

Avrebbe potuto fare questo, per esempio, sostituendo parte del suo programma di allenamento di resistenza con un allenamento di forza, riducendo la quantità totale di lavoro settimanale, e dormendo di più o aumentando il suo apporto di acidi grassi monoinsaturi. 

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

1- http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=2638974 Altro…

Anti-estrogeni, Endocrinologia, PCT, SERM, Supplementazione farmacologica

SERM E PROBLEMI ALLA VISTA

serm
I problemi (dose-dipendente) a carico della vista non interessano solo il Nolvadex e il Clomid ma tutti i SERM. Il problema si manifesta attraverso una alterata percezione dei colori e nella presenza nel campo visivo di un effetto simile a quello causato dall’esposizione ad una forte fonte di luce. Questi problemi derivano dall’effetto esercitato dall’interazione con il recettore degli estrogeni delle cellule retinali e del cristallino.
In parole povere, queste cellule sperimentano un effetto protettivo dall’attivazione del recettore estrogeno beta. Anche un uomo con un livello estrogenico relativamente basso riesce ad avere una attività significativa di quesi recettori e godere di una sufficiente protezione e benefici. Quando si usa un SERM a dosi relativamente alte e i livelli di estradiolo esercitano una bassa attività, e l’attivazione del recettore può essere essenzialmente soppressa con conseguenti disturbi visivi.
Quando le dosi di SERM sono alte, come succede con frequenza nei casi di pazienti con cancro al seno, le probabilità che si verifichino problemi alla vista sono molto elevate rispetto a quanto potrebbero essere in ambito culturistico, dove le dosi in generale sono contenute. Come esempio dell’effetto dose-dipendente, nel Documenta Ophthalmologica, Volume 120 (2) – Apr. 1, 2010 (1), non si riscontrano problemi a carico della vista nel gruppo di donne trattate con 20 mg/die di Tamoxifene; mentre molti altri studi riportano la comparsa di problemi visivi con dosi molto più alte.
Si raccomanda la sospensione immediata dell’uso dei SERM nel momento in cui compaiono i problemi visivi, anche se la PCT non è stata conclusa.
In questo frangente, anche se nel complesso l’approccio anti-aromatase (senza l’uso di SERM) risulta inferiore rispetto all’uso combinato con SERM, l’uso di un AI rimane l’opzione più funzionale (supponendo che la funzione testicolare sia buona; se così non fosse il supporto con HCG diventa essenziale). Bisogna inoltre utilizzare sempre gli esami del sangue per tenere sotto controllo i livelli di Estradiolo i quali dovrebbero rimanere nel range tra 15 ed i 21-22pg/ml massimo. Usualmente, sarebbe meglio che i livelli di Estradiolo si mantengano mediamente entro i 20pg/ml, anche se in questa situazione la durata dei valori bassi sarà breve e aiuterà il recupero.
Per avere maggiori possibilità di evitare qualunque problema, è raccomandabile mantenere le dosi di Nolvadex a 20mg/die, di Raloxifene a 60mg/die e di Clomid a 50mg/die.
Il “fai da tè” è, come sempre, e per ovvie ragioni etiche e professionali, sempre sconsigliato.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti scientifici:

1- https://www.deepdyve.com/browse/journals/documenta-ophthalmologica

 

SERM

Clomid (Clomifene Citrato)

 

clomid
Clomifene

Il Clomifene [ 2- [4- (2-chloro1,2-diphenylvinyl) fenossi] trietilammina citrato diidrato ] rientra nella categoria dei modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM), sia con proprietà antagoniste che agonista. E’ uno dei principi attivi creati per contrastare gli effetti negativi degli estrogeni, nel caso specifico il Clomifene però viene prevalentemente usato nella cura dell’infertilità della donna.

Il Clomid è un farmaco per la fertilità con una storia di sostanziale uso negli Stati Uniti e in molti altri paesi nel mondo. E’ stato il primo composto ha guadagnare l’accettazione diffusa a tale scopo durante i primi anni ’70, ed è stato da allora un farmaco comunemente usato per la pratica della fertilità. Il farmaco è ora considerato un composto standard per certe forme di terapia della fertilità, ed è stato adottato in quanto tale, molto al di fuori del confine statunitense. Il Clomifene citrato è attualmente disponibile nella maggior parte delle nazioni in tutto il mondo. I due marchi più popolari che si possono trovare sul mercato sono Clomid e Serofene, anche se il farmaco può essere trovato sotto numerose altre denominazioni commerciali, tra cui (ma non limitati a) Sepafar, Omifin, Pergotime, Gonaphene, Duinum, Clostil, Ova- mit, e Clostibegyt. Il Clomifene Citrato è in genere un farmaco molto costoso rispetto ai più forti SERM, anche più costoso di certi inibitori dell’aromatasi di terza generazione  più recenti. E, allo stesso modo, rimane un agente molto popolare tra  culturisti e atleti.

 

zuclomifene
Zuclomifene

 

Il Clomifene blocca i recettori degli estrogeni nell’ipotalamo, inibendo il feedback negativo degli estrogeni sul rilascio di gonadotropina, che porta ad una up-regulation dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. (1) Lo Zuclomifene, un isomero più attivo, rimane legato per lunghi periodi di tempo. Il Clomifene non è un farmaco steroideo.

Reazioni avverse comuni riscontrate con l’uso di Clomifene in studi clinici includono  ingrossamento ovarico (13,6%), vampate vasomotorie (10,4%), disturbi addominali (5,5%), nausea / vomito (2,2%), dolore al seno (2,1%), sintomi visivi (1,5%), cefalea (1,3%), e sanguinamento uterino anomalo (1,3%). I dati suggeriscono inoltre che l’uso prolungato di Clomifene citrato può far aumentare il rischio di tumore ovarico. Il Clomifene Citrato è occasionalmente associato ad un grave e potenzialmente pericoloso per la vita effetto collaterale chiamato sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). I primi segni premonitori del OHSS includono dolore addominale e distensione, nausea, diarrea, e aumento di peso.

La somministrazione di Clomifene è vietata se vi è presenza di fibroma uterino, e se nel corso del trattamento dovessero comparire dei disturbi visivi bisogna immediatamente cessare la somministrazione del farmaco e ricorrere ad un oculista.

Infatti, alcuni pazienti durante la somministrazione di Clomifene citrato lamentano sfocature o altri disturbi visivi, come macchie o flash. (2) Questi sintomi si verificano più frequentemente con dosi più alte o terapie di lunga durata, e spesso scompaiono nel giro di pochi giorni o settimane di utilizzo. Prolungati disturbi visivi sono stati riportati dopo la sospensione della terapia con Clomifene citrato, e in alcuni casi possono essere irreversibili. Coloro che intendono utilizzare Clomifene citrato devono  essere avvertiti  che questi sintomi potrebbero essere problematici per il corretto svolgimento di attività come guidare un’auto o usare macchinari pesanti più pericolosi del solito. Mentre la causa esatta di questi sintomi visivi non è ancora del tutto chiara, è consigliabile interrompere il trattamento ed eseguire un approfondito esame medico / oculistico.

Il Clomid è approvato dalla FDA per il trattamento delle donne con disfunzione ovulatoria preventiva della gravidanza. Il dosaggio raccomandato è di 50 mg al giorno per 5 giorni, che devono essere iniziati circa 5 giorni del ciclo mestruale. Se l’ovulazione non si verifica, solitamente si seguono cicli con un dosaggio di 100 mg al giorno per 5 giorni. Molti medici raccomandano un limite di 6 cicli di terapia. Quando viene utilizzato dagli uomini (off-label) in PCT la dose è  di 50-100 mg al giorno per 30 giorni al termine di un ciclo di AAS, nel tentativo di portare la produzione naturale di Testosterone a livelli normali. Quindi, di solito è ritenuto più opportuno utilizzarlo come parte di un programma di recupero post-ciclo multicomponente. Ci sono degli atleti maschi “natural” che in passato hanno utilizzato il Clomifene nel tentativo di aumentare il proprio Testosterone endogeno. Alcune atlete, similmente a quanto avviene con il Tamoxifene, a volte usano il Clomifene citrato per la riduzione dell’attività estrogenica nel pre-gara. In alcuni casi questo può aiutare ad aumentare la perdita di grasso, in particolare nelle aree più  problematiche per il genere femminile, quali fianchi e cosce. Il farmaco, tuttavia, spesso produce effetti collaterali molto preoccupanti nelle donne in pre-menopausa, e inoltre non offre alcun vantaggio a scopo “lipolitico” rispetto al Tamoxifene o al Raloxifene. L’emivita del Clomifene è di 5-7 giorni.

Si noti che i composti trifeniletilene (Toremifene citato, Tamoxifene citrato, e Clomifene citrato) tendono a essere un po’ intrinsecamente estrogenici a livello epatico. Questo significa che, mentre essi possono bloccare l’attività estrogenica in alcune zone del corpo, in realtà possono agire come estrogeni in questa altra area chiave. l’azione estrogenica nel fegato è importante nella regolazione del colesterolo sierico (che tende a sostenere la riduzione di sintesi di LDL e HDL). Dal momento che i body builder che usano AAS sono già soggetti ad effetti cardiovascolari negativi, si rischia di aggravare il problema con gli inibitori dell’aromatasi (che abbassano i livelli sierici totali di estrogeni).  Con un SERM si possono ottenere valori di colesterolo migliori.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

– Chemical muscle enhancement. Report. B.B. desk reference (di Author L.Rea)

– ANABOLICS, 10th ed. (William Llewellyn’s ANABOLICS)

1- DrugBank > Clomifene. Updated on April 19, 2011

2- Association between Clomiphene Citrate and Visual Disturbances with Special Emphasis on Central Retinal Vein Occlusion: A Review. Viola M.I., Meyer D, Kruger T. Gynecol Obstet Invest 2011;71:73–76

 

 

SERM

Nolvadex (Tamoxifene Citrato)

200px-tamoxifen-svg
Tamoxifene

Il Tamoxifene o Tamossifene [ (Z)-2-[4-(1,2-Diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethylethanamine ] è un farmaco antitumorale assunto per via orale ed appartenente alla famiglia dei modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM).

Quindi, il Tamoxifene citrato è classificato come un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni, con proprietà sia di tipo agonista che antagonista (noto anche come un estrogeno agonista / antagonista).

Venne scoperto per puro caso mentre si cercava di sintetizzare un nuovo farmaco anticoncezionale nel 1962, nei laboratori della ICI. E ‘stato reso disponibile in commercio negli Stati Uniti non molto tempo dopo, ma è stato inizialmente utilizzato per il trattamento di alcune forme di infertilità femminile, uno scopo per il quale il Tamoxifene citrato non sembrava l’ideale. Nel 1971, sono state intraprese le prime prove cliniche che valutarono l’efficacia del Tamoxifene citrato in pazienti con cancro al seno. Due anni dopo, notando il legame tra estrogeni e cancro al seno e il successo delle prime prove, la ICI perseguì la commercializzazione del farmaco negli Stati Uniti per curare il cancro al seno. Tuttavia, l’approvazione della FDA arrivò soltanto nel 1977. Il Tamoxifene citrato è stato venduto dalla ICI in un ampio numero di paesi con il marchio Nolvadex (la società sarebbe in seguito diventata noto come AstraZeneca). Un certo numero di farmaci generici  di altre marche seguirono, attualmente troppo numerosi per elencarli. Nel 1998, la FDA ha approvato l’espansione degli usi indicati per il  Tamoxifene citrato per includendo la prevenzione del cancro al seno in donne ad alto rischio di sviluppare la malattia. Nonostante il continuo successo clinico con il farmaco sia per il trattamento del cancro e la prevenzione, nel giugno 2006 AstraZeneca ha finalmente interrotto la vendita del Nolvadex negli Stati Uniti anche se un certo numero di versioni generiche sono ancora disponibili in questo paese, garantendo un facile accesso del paziente al farmaco . Il Nolvadex è attualmente, insieme al Clomid (Clomifene citrato) il SERM più popolare usato da atleti e culturisti.

Il Tamoxifene inibisce gli effetti degli estrogeni deacetilando gli istoni, e quindi annullando gli effetti del legame estrogeno–recettore al DNA. Questo è utile in quanto, spesso, le cellule cancerose del tumore al seno traggono giovamento proprio da questi ormoni.

tmx2

Gli effetti collaterali del Tamoxifene possono comprendere  nausea, innalzamento della pressione arteriosa e vampate di calore, aumentato del rischio trombotico, polipi endometriali, iperplasia endometriale ed, in una piccola percentuale di casi, adenocarcinoma dell’endometrio, diminuzione dei globuli bianchi e piastrine; i rischi che comporta sono comunque molto inferiori rispetto ai benefici che assicura (riduzione del rischio di morte del 28% e riduzione significativa dell’incidenza di tumore mammario controlaterale).

Ricapitolando, il Tamoxifene è indicato per:

1) Il trattamento del carcinoma mammario metastatico in donne e uomini;

2) nel trattamento adiuvante del nodulo-maligno nel cancro al seno dopo un intervento chirurgico al seno e le radiazioni;

3) il trattamento adiuvante del carcinoma mammario con linfonodi positivi in donne in postmenopausa dopo un intervento chirurgico al seno e le radiazioni;

4) la riduzione dell’incidenza del cancro al seno controlaterale (nell’altra mammella) nel trattamento adiuvante;

5) la riduzione dell’incidenza di carcinoma mammario invasivo nelle donne con carcinoma duttale in situ (Carcinoma duttale in situ) dopo un intervento chirurgico al seno e le radiazioni;

6) e nella riduzione dell’incidenza del cancro al seno nelle donne ad alto rischio di cancro al seno.

Nelle donne e negli uomini con carcinoma mammario metastatico, una dose di 10-20 mg viene somministrato due volte al giorno (mattina e sera). Quando viene utilizzato dagli uomini (off-label) per mitigare gli effetti estrogenici degli AAS o in PCT, un dosaggio medio giornaliero utilizzato si aggira tra i 10-40 mg. L’emivita del Tamoxifene è di circa 5-7 giorni.

Il Tamoxifene ha trovato largo impiego in campo sportivo, e in particolare nel BodyBuilding, in diversi ambiti della preparazione. Generalmente viene inserito per tre ragioni e in tre contesti:

1- Per bloccare l’azione tissutale degli estrogeni in eccesso durante un ciclo di AAS aromatizzabili;
2- Per bloccare l’azione estrogeno-simile di molecole come l’Oxymetholone;
3- Per bloccare l’azione tissutale degli estrogeni in eccesso all’uscita di un ciclo, come parte integrante di una PCT

Ovviamente queste tre ragioni d’utilizzo del Tamoxifene interessano gli atleti di sesso maschile e non quelli di sesso femminile.

tmx
Ma esiste un’azione del Tamoxifene dalla quale le atlete possono trarre considerevoli vantaggi nel periodo Pre-Gara o di “definizione”.
Più o meno tutti ci siamo accorti con l’esperienza che la maggior parte delle donne trova più semplice perdere grasso sul petto (seno) che su cosce e fianchi quando a dieta stretta. La ragione è fondamentalmente ormonale/recettoriale: solitamente le donne hanno più recettori beta-2 adrenergici nella parte alta del corpo (petto) e meno in quella bassa (fianchi e cosce), e più recettori estrogenici nella parte bassa che in quella alta. Di conseguenza, una volta a dieta, la maggior parte delle atlete vede diminuire sostanzialmente il grasso nella parte alta del corpo rispetto alla bassa. Ed è qui che entra in gioco il Tamoxifene.
Inserendo il Tamoxifene in una preparazione alla gara o in un ciclo di definizione femminile, viene bloccato l’ effetto del legame estrogeno-recettore al DNA impedendo di conseguenza l’azione lipogenica degli estrogeni facilitando la mobilitazione del grasso su fianchi e cosce: – attività estrogenica = + perdita di grasso nei punti critici. Le atlete, inserendo il Tamoxifene nella loro preparazione sono riuscite ad ottenere gambe veramente definite. Spesso le atlete inseriscono 10-20mg di Tamoxifene nelle ultime settimane di dieta di dimagrimento insieme a Clenbuterolo e tiroidei.
Le donne dovrebbero comunque sapere che la pillola anti-concezionale è un estrogeno e che il Tamoxifene blocca la sua efficacia. Durante l’uso del Tamoxifene le donne riscontrano irregolarità dei cicli mestruali, sanguinamento mestruale più debole e salto dei cicli.

E ‘importante notare che l’uso di un anti-estrogeno (SERM o, a maggior ragione, un anti-aromatase)  può ridurre leggermente i guadagni realizzati durante un ciclo di AAS; come ben sappiamo molti AAS  sembrano mostrare i loro effetti anabolizzanti più potenti se affiancati da un sufficiente livello di estrogeni (vedi: aromatizzazione) .Questa può essere una ragione per cui i guadagni fatti con un forte androgeno aromatizzabile come il Testosterone sono di solito più pronunciati rispetto a quelli ottenuti con AAS che aromatizza in misura minore (o non aromatizzano). Pertanto, è generalmente consigliabile identificare una reale necessità specifica di utilizzo del Tamoxifene citrato prima di un suo eventuale utilizzo durante un ciclo. Alcuni soggetti, infatti, trovano l’uso di un anti-estrogeno non sempre necessario, anche quando si utilizzano composti in tal senso problematici come Testosterone o Methandrostenolone. Altri, invece, riscontrano problemi come ritenzione idrica e ginecomastia anche con composti estrogenicamente più blandi come il Boldenone. La risposta estrogenica con l’uso di AAS sembra essere molto individuale, e può essere influenzata da fattori quali l’età e la percentuale di grasso corporeo (il tessuto adiposo è un sito primario di aromatizzazione).

Si noti che i composti trifeniletilene (Toremifene citato, Tamoxifene citrato, e Clomifene citrato) tendono a essere un po’ intrinsecamente estrogenici a livello epatico. Questo significa che, mentre essi possono bloccare l’attività estrogenica in alcune zone del corpo, in realtà possono agire come estrogeni in questa altra area chiave. l’azione estrogenica nel fegato è importante nella regolazione del colesterolo sierico (che tende a sostenere la riduzione di sintesi di LDL e HDL). Dal momento che i body builder che usano AAS sono già soggetti ad effetti cardiovascolari negativi, si rischia di aggravare il problema con gli inibitori dell’aromatasi (che abbassano i livelli sierici totali di estrogeni).  Con un SERM si possono ottenere valori di colesterolo migliori.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

– Tamoxifen Drug Information. MedlinePlus.

– Chemical muscle enhancement. Report. B.B. desk reference (di Author L.Rea)

– ANABOLICS, 10th ed. (William Llewellyn’s ANABOLICS)