Nella prima parte di questa disamina sono state passate in rassegna diverse informazioni necessarie per comprendere cosa sono le Incretine e quali sono le loro principali azioni. Si è poi passati a descrivere la classe di farmaci degli Incretino-Mimetici discorrendo sulla loro sintesi, tipologia molecolare [in ordine cronologico in base alla data di commercializzazione] e caratteristiche di azione sia per quanto concerne le attività positive che quelle negative. In conclusione, si è accennato alla consistente diffusione dell’uso “cosmetico” di tali farmaci.
In questa seconda ed ultima parte vedremo come questa relativamente nuova classe di farmaci abbia trovato un certo spazio di diffusione nel Fitness e (sebbene in minor parte) nel BodyBuilding. Verranno discussi i punti di attrattiva e le limitazioni (e rischi) legati al loro uso.
Le “attrattive” degli Incretino-Mimetici:
L’obesità è una grave epidemia che affligge la società del così detto “occidente americanizzato”. I farmaci iniettabili sottocutanei inizialmente concepiti per la gestione del diabete di tipo II, come la Semaglutide e altri agonisti del recettore del GLP-1, stanno rapidamente guadagnando popolarità per i loro effetti sulla perdita di peso. Questi farmaci (Ozempic, Wegovy, Saxenda e Mounjaro) sono onnipresenti sui social media e sono promossi da celebrità di tutte le fasce demografiche. “Viso da Ozempic” e ‘sedere da Ozempic’ sono ormai concetti mainstream che evidenziano i possibili cambiamenti morfologici che si verificano con questi farmaci. Con la diffusione non controllata da personale qualificato dell’uso di questi farmaci, è aumentato anche l’elenco dei potenziali effetti avversi.
Nella prima parte di questa disamina si è constatato che gli Incretino-Mimetici hanno potenzialità che si esprimono su modifiche della composizione corporea e che riguardano principalmente:
Rallentamento dello svuotamento gastrico con riduzione del senso di fame derivante dal aumento del senso di sazietà;
Gli effetti elettrofisiologici dell’attivazione del GLP-1R nelle aree cerebrali coinvolte nella modulazione del comportamento alimentare riducendo il senso di fame e il consumo di cibo;
Indirettamente, per via della stimolazione insulinica, aumento del senso di sazietà dato dal picco insulinico a livello ipotalamico;
Miglioramento del ripartizionamento Kcal attraverso il miglioramento della sensibilità all’insulina.
L'”attrattiva” che ha spinto (e che spinge) diverse persone di diverse classi sociali e di ambo i sessi a prendere in considerazione e concretizzare l’uso di questi farmaci è fondamentalmente ridotta alla riduzione della fame/appetito. Ma questo riguarda la persona “nella media”, la ragazza/donna alla ricerca di rapide soluzioni per l’imminente prova costume o per il servizio fotografico, sfilata ecc…
Nel Bodybuilding questa classe di farmaci ebbe una serie di attrattive comprendenti lo sfruttamento di tutti i punti sopra elencati. E, di conseguenza, si ipotizzarono fasi della preparazione nelle quali applicare tale categoria farmaceutica. Limitandone l’uso in “Cut” per ragioni legate al rischio (seppur limitato in monoterapia) di incorrere in eventi ipoglicemici, l'”attrattiva d’uso” riguardava il potenziale in fasi di “Recomp”; quindi non propriamente “ipocalorico” o, al massimo, leggermente ipocaloriche e non ipoglucidiche.
Ricomposizione corporea, Ripartizionamento calorico e Insulino-Sensibilità:
Ma chiariamo alcuni termini per schiarirci le idee…
Ricomposizione corporea: si intende il raggiungimento di un obiettivo o un risultato desiderato di un regime alimentare e di allenamento (e di farmaci), come il “Cut” o il “Bulk”.
“Cut”: si intende, propriamente, una diminuzione della massa grassa (FM) e il mantenimento della massa muscolare (LBM).
“Bulk”: si intende un aumento della LBM con una concomitante attenuazione dell’aumento della FM.
“Recomp” [comunemente intesa]: è definita come un aumento della LBM e la diminuzione della FM.
La suddivisione terminologica corretta è un concetto funzionale all’obiettivo di tutti gli interventi dietetici razionali.
Il rapporto p (rapporto di ripartizione) descrive le proteine depositate nei tessuti della LBM in relazione all’apporto energetico e, viceversa, le proteine perse dai tessuti della LBM in relazione al deficit energetico.
Il p-ratio comprende i fattori di:
stato ormonale (cioè i livelli assoluti di ormoni chiave noti);
sensibilità all’insulina;
sensibilità alla Leptina.
Esiste un’interazione tra il punto 1 e 3.
La prima chiave è…
Sensibilità all’Insulina: quando si è a dieta (cioè in uno stato di deficit energetico), la resistenza all’Insulina fisiologica è una condizione favorevole all’uso del grasso di deposito limitando l’uso del glucosio da parte del muscolo come substrato energetico, risparmiando il glucosio per il cervello e l’utilizzo degli Acidi Grassi intramuscolare. In condizioni di uscita da un regime ipocalorico, in uno stato di migliorata insulino-sensibilità, l’aumento calorico di una fase di “Bulk” vede, almeno inizialmente, un ripartizionamento delle Kcal al miocita a discapito del adipocita; tale condizione di inverte col protrarsi del regime ipercalorico.
I fattori che influenzano la sensibilità all’insulina includono [1]:
Livelli di grasso corporeo; B.F. % (predittore primario): ↑B.F. ⇒ ↑Acidi Grassi come substrato energetico (risparmiando glucosio e proteine [che possono essere utilizzate dal fegato nella gluconeogenesi]) e detta la segnalazione delle adipochine (cioè gli ormoni secernenti gli adipociti [leptina, TNF-α, IL-…, adiponectina, etc.]) ⇒ ↓ sensibilità all’insulina;
Contrazione muscolare (cioè attività, come ad esempio locomozione, allenamento contro-resistenza) ⇒ ↑ assorbimento di glucosio nella cellula muscolare; traslocazione di GLUT-4 ⇒ ↑ sensibilità all’Insulina;
Dieta: elevata quantità di carboidrati (in ipercalorica), grassi saturi e poche fibre ⇒ ↓ sensibilità all’Insulina;
Stoccaggio del Glicogeno o Supercompensazione [successivo ad una deplezione] ⇒ ↑assorbimento di glucosio e glicogenesi ⇒↑sensibilità Insulinica;
Deplezione di glicogeno (ad esempio, nel periodo successivo a un allenamento intenso, prima di un’alimentazione particolarmente ricca di carboidrati) ⇒ sottoregolazione (deplezione pressoché totale) della disponibilità di glucosio e promozione dell’ossidazione di Acidi Grassi dopo il depauperamento delle scorte di glicogeno muscolare (in media < 700 g negli adulti) ⇒ ↑ Acidi Grassi liberi nel sangue (circolanti) ⇒ ↓ sensibilità all’Insulina;
Fattori genetici in parte modificabili dai farmaci, ad esempio, nei casi di ipogonadismo, l’applicazione TRT inverte chiaramente l’insulino-resistenza nei casi in cui l’eziologia dell’insulino-resistenza è riconducibile alla carenza di Testosterone.
La seconda chiave è…
Struttura molecolare della Leptina
La Leptina: come sappiamo bene, la Leptina è un ormone, più precisamente è una adipochina, secreta principalmente dagli adipociti, che si correla con la %B.F.;↑%B.F. ⇒ ↑Leptina. (i depositi viscerali e quelli sottocutanei hanno rapporti diversi con la Leptina). A una data percentuale di B.F., le donne producono ~2 – 3 volte più Leptina rispetto agli uomini. Le concentrazioni di Leptina cambiano con la restrizione energetica e la sovralimentazione. La Leptina è un segnalatore primario di regolazione dell’accumulo di energia che riflette:
la percentuale di B.F.;
l’assunzione di energia.
Esempio 1: all’inizio di una dieta ipocalorica, la Leptina può diminuire del 50% entro 1 settimana (o meno) – anche se ovviamente il soggetto a dieta non ha perso il 50% di B.F. – quindi, in un primo momento, i cambiamenti della concentrazione di Leptina non sono correlati alla B.F. (piuttosto segnalano l’assunzione di energia).
Dopo il calo iniziale, si assiste a un declino più graduale della Leptina in relazione alla perdita di %B.F. .
Esempio 2: in caso di sovralimentazione, la Leptina subisce un incremento in modo altrettanto rapido (cioè senza relazione con la %B.F., ma in relazione all’assunzione di energia).
A breve termine, la secrezione di Leptina è determinata principalmente dalla disponibilità di glucosio, per cui la riduzione della disponibilità di glucosio nella cellula adiposa (dieta ipocalorica) ⇒ ↓Leptina e viceversa.
Gli effetti specifici dell’ormone Leptina includono effetti sul pancreas e sul fegato, nel muscolo scheletrico ↑FA e ↓AA e l’uso del glucosio come substrato energetico (aumentando la perdita di grasso, promuovendo il risparmio di proteine)… [1]
Modello classico Leptina-Melanocortina
In sostanza, il partizionamento (p-ratio) è un concetto che associa la Leptina e la sensibilità all’Insulina come fattori principali che determinano il modo in cui le variazioni dell’apporto calorico e del contenuto di macronutrienti influiscono sul metabolismo (influenzando profondamente la composizione corporea) e sullo stato ormonale. Possiamo modificarlo e migliorarlo, tenendo conto dei tessuti bersaglio e del nostro obiettivo (ad esempio, se Bulk o Cut).
Inoltre, non bisogna confondere il potenziamento dell’insulino-resistenza fisiologica sulla perdita di grasso con l’erronea valutazione che l’insulino-resistenza sia salutare. L’insulino-resistenza, soprattutto in una persona sedentaria, è associata alla sindrome metabolica, al diabete di tipo II, per non parlare del grasso viscerale, ecc.
L’insulino-resistenza è uno stato in cui i tessuti dell’organismo (ad esempio, fegato, pancreas, muscolo scheletrico) presentano una scarsa recettività con l’Insulina continuando, se si parla in particolare del fegato, a produrre glucosio in quantità inappropriate. Questo stato di iperglicemia è un effetto piuttosto che la causa dell’insulino-resistenza, anche se i livelli tossici di glucosio degradano la reattività delle isole pancreatiche all’Insulina rappresentando così una delle vie/meccanismi dell’insulino-resistenza, peggiorando la stessa condizione.
Ma tutto questo cosa centra con gli Incretino-Mimetici? Se non ci siete ancora arrivati, calma e capirete …
Agonisti del recettore GLP-1 e GIP:
La perdita di grasso si verifica con gli agonisti del GLP-1 e della GIP (Incretino-mimetici) – come la Semaglutide e la Tirzepatide – che sono veri e propri agenti sensibilizzanti dell’Insulina. Tuttavia, non è la sensibilità all’Insulina di per sé che è responsabile della perdita di grasso con questa classe di farmaci – ma piuttosto, come abbiamo già visto, la perdita di grasso avviene grazie agli altri effetti di questi farmaci, come l’alterazione potenziale delle preferenze alimentari, il ritardo dello svuotamento gastrico, il senso di sazietà, che promuovono il controllo dell’appetito e riducono l’assunzione di energia.
Sappiamo che gli agonisti del GLP-1 e del GIP migliorano direttamente la sensibilità all’insulina modulando la secrezione di Insulina – accoppiandola alla presenza di elevate concentrazioni di glucosio. Questa secrezione di Insulina si attenua quando le concentrazioni di glucosio nel sangue diminuiscono e si avvicinano all’euglicemia. Inoltre, anche se indirettamente, riducendo l’assunzione di cibo, questi farmaci determinano una riduzione della %B.F.. La riduzione della percentuale di B.F. dovuta alla riduzione dell’assunzione di cibo riduce le riserve di massa grassa (e quindi gli FFA circolanti), migliorando ulteriormente la sensibilità all’Insulina.
La stragrande maggioranza degli agenti per la perdita di grasso, in quanto agenti lipolitici, favoriscono l’insulino-resistenza. Ad esempio i β-agonisti, non selettivi come l’Efedrina o selettivi come il Clenbuterolo, oppure lo stimolante da banco per eccellenza la caffeina, agendo in modo analogo o aumentano l’azione delle catecolamine (epinefrina e noradrenalina, o adrenalina e noradrelanina) possono portare ad un peggioramento di questa condizione.
Diagramma schematico che rappresenta la via di segnalazione dell’insulino-resistenza cardiaca mediata dai β-AR. Tale meccanismo interessa (tra gli altri tessuti) anche il muscolo-scheletrico.
Quando tessuti come il fegato e le cellule adipose vedono ridotta l’interazione con l’Insulina, il glucosio non viene ottimamente assorbito dalle cellule. Con un marcato calo del glucosio, il fegato inizia a metabolizzare gli acidi grassi liberi (FFA), aumentando così i livelli di chetoni nel sangue e impedendo che vengano riesterificati nelle cellule adipose (in ipocalorica). Nel fegato e nelle cellule adipose, senza che l’Insulina interagisca ottimamente con questi tessuti, si verifica una soppressione della sintesi/lipogenesi dei grassi (negli adipociti) e della sintesi di lipoproteine a bassissima densità (VLDL) (nel fegato).
Incretino-mimetici, miglioramento della sensibilità all’Insulina e preservazione della massa muscolo-scheletrica:
La classificazione degli incretino-mimetici come agenti di ripartizione calorica:
Nel BodyBuilding, il fascino verso questa classe di farmaci si concentra anche sul funzionamento degli agonisti del GLP-1 e della GIP sull’insulino-resistenza, poiché quest’ultima durante la restrizione calorica nel muscolo scheletrico (>60% del peso corporeo, più nei bodybuilder) è un’immagine non proprio esaltante, con le riserve di glicogeno che vengono prima catabolizzate abbastanza rapidamente; poi i trigliceridi intramuscolari (che rappresentano solo l’1% del peso del muscolo idratato, fino al 2% del volume, dato che il grasso è meno denso del muscolo scheletrico, e ~1/3 dell’energia muscolare, dato che il grasso è energeticamente denso) e infine, se necessario, l’organismo utilizzerà gli AA (catabolizzando le proteine muscolari; proteolisi) per ottenere l’energia necessaria a svolgere le attività giornaliere. Questi agenti, quindi, nella misura in cui sono sensibilizzanti per l’Insulina, dovrebbero servire a promuovere il mantenimento della LBM durante il “Cut”.
In effetti, come si evince dalla seguente immagine tratta da un articolo di ricerca di Volpe et. al del 2022 [2], la Semaglutide preserva in modo abbastanza efficace la LBM e riduce in modo preferenziale la FM, con riduzioni solo clinicamente insignificanti dell’indice di massa magra (FFMI, kg/m²) e dell’indice della muscolatura scheletrica durante il periodo iniziale di adattamento, che poi si attenua:
In un certo senso, quindi, migliorando il grado di sensibilità all’Insulina dell’equazione della p-ratio, gli incretino-mimetici possono essere classificati come agenti di ripartizione calorica, a grandi linee come il Clenbuterolo, ma invece di promuovere l’insulino-resistenza come i β-agonisti, la migliorano.
* Ovviamente, creare un ambiente significativamente insulino-sensibile in un contesto ipocalorico (soprattutto se ipoglucidico) può mettere l’utilizzatore a maggior rischio (sebbene limitato) di ipoglicemia o calo glicemico borderline con effetti simili allo stato di ipoglicemia (tremore, sudorazione copiosa ecc…).
Per coloro che hanno familiarità con questi concetti, derivanti dalle discussioni sul bodybuilding, può risultare molto confuso il fatto che l’iperglicemia (elevata quantità di glucosio nel sangue) è solo uno dei fattori associati all’insulino-resistenza, ma in realtà non è sinonimo di insulino-resistenza (iperglicemia ≠ insulino-resistenza). Sì, ridurre la glicemia a livelli normali è molto importante per migliorare la sensibilità all’insulina durante l’uso dell’ormone della crescita esogeno (rhGH), perché il glucosio è tossico per le cellule β pancreatiche. Questa glucotossicità a livello delle cellule pancreatiche si traduce in una diminuzione della risposta secretoria dell’insulina all’iperglicemia, alimentando così il fuoco dell’iperglicemia e della glucotossicità, contribuendo all’insulino-resistenza – ma non costituendone l’unica eziologia.
La sensibilità all’Insulina è multifattoriale e comprende componenti sistemiche (ad esempio, QUICKI) e periferiche (ad esempio, GLUT-4) ed è regolata a livello centrale da GLP-1 e GIP. L’iperglicemia è solo uno dei fattori (l’altro è l’Insulina) che funge da proxy dell’insulino-resistenza sistemica. Vi sono altri aspetti, tra cui la tolleranza ai carboidrati [vedi anche capacità di tolleranza del metabolismo glucidico], ecc.
In tema di insulino-resistenza, è utile ricordare che l’Insulina endogena viene secreta in modo pulsatile per regolare il metabolismo glucidico e lipidico, la crescita cellulare ecc…, a differenza del Testosterone che viene secreto in modo più stabile (rilascio graduale nel sangue, ma soggetto a variazioni diurne, ad esempio una maggiore secrezione al mattino rispetto a mezzogiorno/sera). Gli aumenti cronici di Insulina, ad esempio quelli relativi al profilo di rilascio di una bassa dose giornaliera di Insulina Glargine (Lantus), presentano un’area sotto la curva (AUC) relativamente ampia a causa del profilo di rilascio (concentrazioni elevate per lunghi periodi di tempo) rispetto ai normali profili di rilascio dell’Insulina endogena (paragonabili alla farmacocinetica dell’Insulina regolare, ad esempio Actrapid, Novolin o HumuLin -R). L’elevata AUC di Lantus e/o le dosi di Insulina regolare esogena moderatamente elevate e frequenti sono descritte come iperinsulinemia cronica.
Questa resistenza non avviene per feedback negativo a livello delle cellule β.
Al contrario, l’iperinsulinemia cronica che causa l’insulino-resistenza è multifattoriale e comprende:
L’aumento dell’HOMA-IR e la diminuzione del QUICKI (misure biochimiche dell’insulino-resistenza e della sensibilità all’Insulina, rispettivamente).
L’alterata trasduzione del segnale insulinico dovuta alla disfunzione del recettore dell’Insulina (IR) e alla diminuzione dell’autofosforilazione dell’IR, che blocca la traslocazione del GLUT-4 sulla superficie cellulare nelle cellule muscolari e adipose, con conseguente aumento del glucosio nel sangue [3]:
Segnalazione dell’Insulina durante l’insulino-resistenza. Durante l’insulino-resistenza, la segnalazione attraverso le chinasi AKT è parzialmente compromessa. Non tutte le vie AKT-dipendenti sono interessate, così come altre vie di segnalazione, indicando che l’insulino-resistenza è selettiva. Pertanto, l’iperinsulinemia, in presenza di insulino-resistenza, promuove le attività anaboliche delle cellule attraverso la via MEK-ERK e attraverso mTORC1. Sebbene la via PIK/AKT sia compromessa durante l’insulino-resistenza e fornisca solo una traslocazione insufficiente di GLUT4 per l’assorbimento del glucosio e un’attivazione carente di eNOS, sembra esserci un’attivazione normale di mTORC1. Oltre alle conseguenze anaboliche della segnalazione attraverso la via MEK/ERK descritte nella figura, si osserva un’aumentata espressione di ET-1 e PAt-1 (non mostrato), nonché l’inibizione dell’autofagia e del fattore nucleare Nrf2, che compromettono rispettivamente il turnover dei costituenti cellulari e i meccanismi di difesa delle cellule dallo stress radicale. L’iperinsulinemia riduce l’assorbimento del glucosio non solo attraverso lo smorzamento della via PIK/AKT (resistenza all’Insulina), ma anche attraverso altre vie ancora sconosciute.
3. Aumento dei livelli e dell’attività di sn-1,2-diacilglicerolo (DAG) grazie alla sintesi de novo.
Le limitazioni degli Incretino-Mimetici dietro all’iniziale entusiasmo:
Se ci dovessimo basare su quanto esposto fino a questo punto, saremo tutti d’accordo nell’ammantare della nomea di “farmaci prodigiosi per la ricomposizione corporea” tanto la Semaglutide quanto il Tirzepatide e tutti gli altri membri di questa classe. Ma, dal momento che, la conoscenza per essere utile deve essere sufficientemente approfondita, occorre indagare meglio sulle caratteristiche di questi farmaci.
Sappiamo che la Semaglutide è effettivamente associata alla perdita di peso con una differenza media dell’11,85% rispetto al placebo emersa dalle ultime review. Il consolidamento degli studi ha mostrato che nausea, vomito, costipazione e diarrea sono gli eventi avversi più comuni. Nonostante questi effetti sembrano essere per lo più di gravità da lieve a moderata, la loro risoluzione totale era spesso connessa al termine del trattamento.
Dal momento che gli Incretino-mimetici causano una riduzione del senso di fame, in modo anche significativo (dose dipendente), rallentano lo svuotamento gastrico portando anche ad eventi diarroici preceduti da mal assorbimento dei nutrienti, senza sottovalutare il rischio di paresi gastrica, la facilità di perdere massa muscolare in un contesto ipocalorico è molto alta, specie se non supportata da agenti anabolizzanti; l’inserimento di questi ultimi, però, non “tampona” la possibile condizione di mal assorbimento e/o scarsa assunzione proteica/alimentare.
Inoltre, la paresi gastrica è una condizione che un bodybuilder sano di mente cerca di evitare a tutti i costi combattendoci già se sussiste abuso di Insulina e/o hGH.
Trattando la limitazione data da una potenziale eccessiva inappetenza, è giusto specificare un impatto singolare che le Incretine (e gli Incretino-Mimetici) hanno sulle preferenze alimentari. Sappiamo, infatti, che gli alimenti maggiormente palatabili sono tipicamente ricchi di grassi e/o zuccheri e tendono a essere preferiti a quelli a basso contenuto di grassi/zuccheri. L’entità di questa preferenza, tuttavia, può essere influenzata da peptidi intestinali quali la Grelina e il GLP-1. La Grelina e il GLP-1 sono influenzati in modo differenziato dal consumo di alimenti palatabili. Tralasciando la Grelina, le concentrazioni di GLP-1 a digiuno predicono negativamente l’assunzione di alimenti ricchi di zuccheri semplici in un paradigma di distributori automatici, che gli autori dello studio hanno interpretato come prova del fatto che il GLP-1 svolge un ruolo nelle vie di ricompensa che regolano l’assunzione di zuccheri semplici. Diversi studi riportano anche un’alterazione delle preferenze alimentari dopo l’intervento di bypass gastrico, con un allontanamento dalla preferenza per gli zuccheri/grassi elevati. L’assunzione di alimenti appetibili, in particolare di soluzioni zuccherate, è aumentata dalla Grelina, mentre il GLP-1 riduce preferenzialmente l’assunzione di alimenti ad alto contenuto di grassi e zuccheri, almeno dopo una somministrazione acuta. Inoltre, i lavori condotti sull’uomo rivelano che la preferenza per i grassi e gli zuccheri può essere alterata dalla chirurgia bariatrica e contribuire alla perdita di peso, ma non è ancora stato stabilito se questi effetti siano legati a un’alterazione del segnale della Grelina o del GLP-1. Infine, i livelli circolanti di Grelina e GLP-1 possono essere indicativi del consumo di cibo appetibile nell’uomo.[https://www.frontiersin.org/]
Schema che descrive i principali effetti elettrofisiologici dell’attivazione del GLP-1R nelle aree cerebrali coinvolte nella modulazione del comportamento alimentare. (A) Il GLP-1 (compresi i suoi agonisti) si lega al GLP-1R postsinaptico per depolarizzare il potenziale di membrana e/o aumentare la frequenza di sparo nella maggior parte delle regioni cerebrali, ma iperpolarizza il potenziale di membrana in alcune aree cerebrali. Diversi meccanismi ionici, tra cui il canale cationico non selettivo, il canale K+ e il canale TRPC5, possono essere coinvolti nell’attivazione della depolarizzazione o iperpolarizzazione indotta dal GLP-1R. (B) Oltre ai recettori postsinaptici, il GLP-1 agisce sui GLP-1R presinaptici per modulare la neurotrasmissione glutammatergica e GABAergica. ARC, nucleo arcuato; BNST, nucleo del letto della stria terminale; Glu, glutammato; CRH, ormone di rilascio della corticotropina; HC, ippocampo; LH, ipotalamo laterale; NAc, nucleo accumbens; NPY/AgRP, Neuropeptide Y/Peptide legato al gene Agouti; OB, bulbo olfattivo; PBN, nucleo parabrachiale; POMC, proopiomelanocortina; PVN, nucleo paraventricolare; PVT, nucleo talamico paraventricolare; VTA, area tegmentale ventrale.
Di conseguenza, nonostante gli indizi di cui sopra, l’uso di Incretino-Mimetici potrebbe ridurre marcatamente il consumo di cibo indipendentemente dalla fonte anche se, come abbiamo visto, l’effetto anoressizzante del GLP-1 sembra essere a maggior carico della componente alimentare glucidico-lipidica.
Tornando invece sulla questione legata al catabolismo muscolo-scheletrico e l’uso concomitante di agenti anabolizzanti, per ovviare a questo problema nei pazienti trattati con Semaglutide, è stato avviato uno studio clinico di fase 2b, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, per la determinazione della dose e per valutare la sicurezza e l’efficacia di Ostarina 3mg, Ostarina 6mg o placebo come trattamento per preservare la massa muscolare e aumentare la perdita di grasso in circa 150 pazienti con obesità sarcopenica o pazienti anziani in sovrappeso (>60 anni di età) trattati con Semaglutide (Wegovy®). L’endpoint primario è la massa corporea magra totale e gli endpoint secondari chiave sono la massa grassa corporea totale e la funzione fisica misurata dal test di salita delle scale a 16 settimane.
Dopo aver completato la parte di determinazione della dose di efficacia dello studio clinico di Fase 2b, si prevede che i partecipanti continueranno in cieco in uno studio clinico di estensione di Fase 2b in cui tutti i pazienti smetteranno di ricevere un GLP-1 RA, ma continueranno ad assumere un placebo, Ostarina 3mg o Ostarina 6mg per ulteriori 12 settimane. Lo studio clinico di estensione di fase 2b valuterà se l’Ostarina è in grado di mantenere la massa muscolare e prevenire l’aumento di grasso e peso che si verifica dopo l’interruzione di un GLP-1 RA.
Lo studio clinico è condotto in 14 centri clinici negli Stati Uniti. È stato raggiunto l’arruolamento completo dei circa 150 pazienti nello studio di fase 2b QUALITY. L’azienda prevede ora che l’ultimo paziente a completare lo studio di fase 2b QUALITY sarà nel dicembre 2024, con i risultati clinici di prima linea per lo studio clinico di fase 2b QUALITY attesi nel gennaio 2025. Inoltre, i risultati principali per lo studio clinico di estensione di Fase 2b in cieco separato possono ora essere attesi nel secondo trimestre solare del 2025.
Ovviamente, queste limitazioni, incisive nel Culturismo, interessano tutti gli Incretino-Mimetici, compresa la Tirzepatide la quale sembrerebbe avere un maggior margine di efficacia e “sicurezza” per quanto riguarda il rischio (seppur limitato in monoterapia) di eventi ipoglicemici.
Il motivo di questa riduzione di rischio ipoglicemico è dovuta alla doppia affinità recettoriale della Tirzepatide la quale, come abbiamo visto, possiede una attività agonista per i recettori del GLP-1 e del GIP. Ed è proprio il legame e l’attivazione di quest’ultimo recettore (GIP) da parte della Tirzepatide a permettere ciò. Infatti, l’attivazione del recettore GIP stimola la secrezione di Glucagone in modo glucosio-dipendente nelle persone sane, con un’attività maggiore in presenza di glicemie più basse. Ciò significa che, raggiunta la soglia euglicemica i livelli di glucosio nel sangue verranno mantenuti più facilmente all’interno di questa soglia per via dell’attività del Glucagone secreto dalle cellule α delle isole di Langerhans.[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/]
Sebbene i trials clinici suggeriscano che la Tirzepatide riduca la glucagonemia, un recente studio dimostra che la Tirzepatide è un potente stimolatore della secrezione di Glucagone nelle condizioni sopradette.
Quindi la Tirzepatide è superiore alla Semaglutide?
Alcuni studi recenti hanno messo a confronto la Semaglutide e la Tirzepatide per la perdita di peso. Studi di ricerca del 2021, del 2023 e del 2024 suggeriscono che la Tirzepatide può determinare una maggiore perdita di peso rispetto alla Semaglutide.
Variazione percentuale media del peso corporeo a 3, 6 e 12 mesi di trattamento per la popolazione complessiva, i soggetti con diabete di tipo II (TD2) e quelli senza TD2. Le barre rappresentano le variazioni medie del peso corporeo dal basale al punto di riferimento tra la popolazione di pazienti ancora in trattamento, abbinata in base al punteggio di propensione. Barre scure (Semaglutide); Barre chiare (Tirzepatide).
Ma questi studi presentano alcuni importanti limiti.
Le dosi di Semaglutide e Tirzepatide somministrate ai partecipanti non erano, per ovvie ragioni, uguali. La Semaglutide e Tirzepatide funzionano in modo leggermente diverso, come ormai sappiamo, e quindi i ricercatori hanno scelto livelli di dose comparabili. Tuttavia, la dose di Tirzepatide era più alta, il che potrebbe aver, anche di poco, influenzato i risultati.
Tabella comparativa tra il dosaggio della Semaglutide [Wegovy] e quella della Tirzepatide [Zepbound] usato negli studi.
Sappiamo altresì che la Tirzepatide ha una maggiore affinità con i recettori GIP rispetto ai recettori GLP-1. Di conseguenza, la ratio della dose di Tirzepatide con quella di Semaglutide risulta maggiormente a carico della prima.
La Tirzepatide è attualmente approvata dalla FDA per l’uso in persone in sovrappeso o con obesità, indipendentemente dal fatto che soffrano o meno di diabete di tipo II. Tuttavia, alcuni studi suggeriscono che la Tirzepatide sia un farmaco che non ha bisogno di essere somministrato in caso di mancanza della condizione diabetica.
Negli studi dove la Tirzepatide è stata somministrata a soggetti obesi, sono comunque stati osservati miglioramenti in tutte le misure cardiometaboliche. Gli eventi avversi più comuni con la Tirzepatide sono i medesimi riscontrati con la Semaglutide o altri membri della stessa famiglia. Essi sono stati di tipo gastrointestinale e la maggior parte di questi sono stati di gravità lieve o moderata e si sono verificati principalmente durante l’aumento della dose. Gli eventi avversi hanno causato l’interruzione del trattamento nel 4,3%, 7,1%, 6,2% e 2,6% dei partecipanti che hanno ricevuto dosi di Tirzepatide da 5, 10 e 15mg e placebo, rispettivamente.
In uno studio di 72 settimane su partecipanti con obesità, 5mg, 10mg o 15mg di Tirzepatide una volta alla settimana hanno fornito riduzioni sostanziali e durature del peso corporeo.
Effetto della Tirzepatide somministrata una volta alla settimana, rispetto al placebo, sul peso corporeo. Le medie dei minimi quadrati sono presentate, se non diversamente specificato. Il pannello A mostra la variazione percentuale del peso corporeo dal basale alla settimana 72, derivata da un modello di analisi della covarianza per la stima del regime di trattamento (TRE). Il pannello B mostra la variazione percentuale del peso corporeo in base alle settimane dalla randomizzazione, derivata da un modello misto per misure ripetute (MMRM) per la stima dell’efficacia; sono riportate anche le stime alla settimana 72 per la stima del regime di trattamento. I riquadri C e D mostrano le percentuali di partecipanti che hanno avuto riduzioni di peso di almeno il 5%, 10%, 15%, 20% e 25% dal basale alla settimana 72. Per il riquadro C, la percentuale è stata calcolata in base al numero di settimane di randomizzazione. Per il pannello C, la percentuale è stata calcolata con l’uso delle regole di Rubin, combinando le percentuali dei partecipanti che hanno raggiunto l’obiettivo nei set di dati imputati. I valori mancanti alla settimana 72 sono stati imputati con MMRM se la mancanza era dovuta esclusivamente a Covid-19 e con imputazione multipla se la mancanza non era dovuta a Covid-19. Per il pannello D, la percentuale di partecipanti che hanno raggiunto gli obiettivi di riduzione del peso è stata ottenuta dividendo il numero di partecipanti che hanno raggiunto i rispettivi obiettivi alla settimana 72 per il numero di partecipanti con un valore al basale e almeno un valore post-base non mancante. I valori mancanti alla settimana 72 sono stati imputati dall’analisi MMRM. Le barre 𝙸 indicano gli intervalli di confidenza al 95%.
Nella pratica su bodybuilder, si sono osservati i minori sides comparati a ottimi risultati su insulino-resistenza e riduzione contenuta della fame con dosaggi settimanali di 2.5mg.
Alla luce di ciò, e in contesto aspecifico, la Tirzepatide mostra un moderato vantaggio gestionale rispetto alla Semaglutide.
Si è parlato di un ipotetico “rebound” di Grelina con incremento della fame e del consumo calorico (con aumento di peso) dopo la cessazione d’uso di Semaglutide o Tirzepatide. Al momento non esistono dati certi che ci indichino un reale collegamento equazionale tra cessazione d’uso di GLP-1 agonisti > picco in cronico della Grelina > iperfagia > aumento ponderale di peso. Sappiamo, però, che le variazioni di Grelina e GLP-1 a 6 mesi dalla cessazione di una dieta ipocalorica non hanno predetto il recupero del peso da 6 a 18 mesi. Ciò significa che, in un soggetto sano, potrebbe si esserci una maggiore attività della Grelina nelle prime settimane dopo cessazione d’uso di un incretino-mimetico (calo soglia ematica del farmaco e stabilizzazione dei livelli endogeni di GLP-1), ma l’aumento del peso successivo potrebbe risultare con maggiore probabilità dalla modifica omeostatica multi-fattoriale la quale, per trovare un nuovo equilibrio, richiede per lo meno un arco di tempo direttamente proporzionale al tempo di trattamento. Si consideri, inoltre, che un anno dopo la sospensione della Semaglutide sottocutanea a 2,4mg una volta alla settimana e dell’intervento sullo stile di vita, i soggetti possono mostrare una riacquisizione di due terzi della perdita di peso precedente, con cambiamenti simili nelle variabili cardiometaboliche. Qualcosa di un possibile rebound grelinico…
Concentrazione totale di GLP-1 durante un giorno di frequenti prelievi di sangue dopo 3 notti di sonno abituale (9 ore a letto, riquadri neri) o breve (4 ore a letto, riquadri bianchi) in uomini (pannello A) e donne (pannello B). Il tempo è presentato come minuti dal campione a digiuno. Il campione a digiuno è stato prelevato alle 08:00. I pasti e gli spuntini sono stati serviti dopo i prelievi di 0, 240 e 480 minuti e a 660 minuti. L’ora di andare a letto era a 840 minuti (sonno abituale) e a 1.020 minuti (sonno breve) rispetto al prelievo a digiuno (equivalente alle 22:00 e alle 01:00 per il sonno abituale e breve, rispettivamente). I livelli mattutini (P = 0,10) e notturni (P = 0,12) tendevano a essere più bassi e i livelli pomeridiani erano significativamente più bassi (P = 0,016) durante il sonno breve rispetto al sonno abituale nelle donne, mentre negli uomini le concentrazioni pomeridiane di GLP-1 tendevano a essere più alte dopo il sonno breve rispetto al sonno abituale (P = 0,10). I dati sono medie non aggiustate e SEM, n = 14 uomini o 13 donne.Concentrazione di Grelina totale durante un giorno di frequenti prelievi di sangue dopo 3 notti di sonno abituale (9 ore a letto, riquadri neri) o breve (4 ore a letto, riquadri bianchi) in uomini (pannello A) e donne (pannello B). Il tempo è presentato come minuti dal campione a digiuno. Il campione a digiuno è stato prelevato alle 08:00. I pasti e gli spuntini sono stati serviti dopo i prelievi di 0, 240 e 480 minuti e a 660 minuti. L’ora di andare a letto era a 840 minuti (sonno abituale) e a 1.020 minuti (sonno breve) rispetto al prelievo a digiuno (equivalente alle 22:00 e alle 01:00 per il sonno abituale e breve, rispettivamente). I livelli di Grelina mattutina più elevati sono stati osservati dopo il sonno breve rispetto al sonno abituale negli uomini; nelle donne non sono state osservate differenze tra i periodi di sonno. I dati sono medie non aggiustate e SEM, n = 14 uomini o 13 donne.
Conclusioni:
Arrivati alla conclusione di questa disamina abbiamo tutti gli elementi per valutare l’eventuale senso di utilizzo degli Incretino-Mimetici in contesti al di fuori del trattamento del diabete di tipo II o di soggetti obesi.
Le limitazioni date dagli effetti collaterali più comuni, se contestualizzate in una preparazione di un bodybuilder, possono causare non poche problematiche specie nelle vicinanze di una gara; vedi, ad esempio, estrema riduzione dell’assunzione calorica e proteica, mal assorbimento e gonfiore addominale o paresi gastrica.
Sebbene la possibilità di eventi ipoglicemici sia contenuta, e ancor più rara con la Tirzepatide in monoterapia, il rischio, in concomitanza dell’effetto sulla insulino-sensibilità degli AAS o di altre molecole co-somministrate, di questo sides può aumentare in modo sensibile durante una dieta ipocalorica.
In tal sede non ho preso in considerazione i due più preoccupanti, e più rari, effetti collaterali legati all’uso di incretino-mimetici: Tumore Midollare della Tiroide [MTC] e Pancreatite. Quest’ultima può manifestarsi anche con l’uso di AAS, seppur raramente, specie in caso d’uso di molecole aromatizzabili; la presenza di un incretino-mimetico in tali circostanze potrebbe avere un incidenza maggiore nello sviluppo e manifestazione della Pancreatite.[https://jmedicalcasereports.biomedcentral.com/]
In definitiva, i vantaggi potenziali di una una insulino-sensibiltà maggiore iatrogeno-dipendente (visti in precedenza) con l’uso di Incretino-Mimetici è, con i dovuti distinguo complessivi, ottenibile con l’uso di Metformina la quale presenta un margine di sicurezza decisamente più ampio.
Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]
Riferimenti:
Semaglutide and Tirzepatide are More Than Just Weight Loss Drugs [di Type-IIx]
[1] McDonald, L. The Ultimate Diet 2.0: Advanced Cyclical Dieting for Achieving Super Leanness. (2003). Lyle McDonald Publishing.
[2] Volpe S, Lisco G, Racaniello D, Fanelli M, Colaianni V, Vozza A, Triggiani V, Sabbà C, Tortorella C, De Pergola G, Piazzolla G. Once-Weekly Semaglutide Induces an Early Improvement in Body Composition in Patients with Type 2 Diabetes: A 26-Week Prospective Real-Life Study. Nutrients. 2022 Jun 10;14(12):2414. doi: 10.3390/nu14122414.
[3] Kolb H, Kempf K, Röhling M, Martin S. Insulin: too much of a good thing is bad. BMC Med. 2020;18(1):224. Published 2020 Aug 21. doi:10.1186/s12916-020-01688-6
Gli incretino-mimetici sono una recente classe di farmaci antidiabete che prevede la modulazione del sistema delle Incretine. Si legano e attivano i recettori del peptide glucagone-simile-1 (GLP-1) sulle beta-cellule pancreatiche, dando inizio alla secrezione e alla sintesi di Insulina. Gli incretino-mimetici di ultima generazione hanno attività sia sul recettore del GLP-1 sia su quello del Polipeptide Inibitore Gastrico (GIP), un ormone inibitore della famiglia delle secretine (Incretine) con ruolo principale, essendo un’Incretina, di stimolare la secrezione di Insulina.
Poiché questi composti non hanno attività insulinotropica a concentrazioni di glucosio inferiori, il rischio di ipoglicemia – una nota carenza degli attuali trattamenti antidiabete – è basso. Inoltre, è stato dimostrato che gli incretino-mimetici sono associati a effetti benefici sui fattori di rischio cardiovascolare, come la perdita di peso, la riduzione della pressione sanguigna e le modifiche del profilo lipidico. Ciò nonostante, gli effetti avversi che possono causare non sono trascurabili e la loro diffusione per uso “Off-Label” ne ha mostrato le limitazioni sia in soggetti obesi che in utilizzatori per finalità estetiche.
La disamina che seguirà sarà divisa in due parti preposte a spiegare, a partire dalla loro genesi, il funzionamento delle incretine per poi passare in rassegna le caratteristiche di quelle che sono le forme farmaceutiche di incretino-mimetici utilizzate in medicina e in ambito “Off-Label/ricreativo”.
In questa prima parte vedremo nel dettaglio le incretine endogene e le molecole incretino-mimentiche presenti nel mercato…
Ormoni Incretinici [Incretine]:
Joel Habener
Negli anni ’70, Jens Juul Holst e Joel Habener iniziarono la ricerca sull’ormone GLP-1, inizialmente in relazione alla malattia dell’ulcera duodenale.[1] Esaminarono gli ormoni secreti durante l’alimentazione e li testarono su pancreas di maiale, portando alla scoperta della notevole potenza del GLP-1 nel 1988. Il loro lavoro, che in seguito ha contribuito in modo significativo al trattamento del diabete e dell’obesità, è valso a loro e a Daniel Drucker il premio della Fondazione Warren Alpert del 2021.[1] La ricerca è proseguita e nel 1993 Michael Nauck è riuscito a infondere il GLP-1 in persone affette da diabete di tipo II, stimolando l’Insulina e inibendo il Glucagone e portando la glicemia a livelli normali. Tuttavia, il trattamento dei pazienti diabetici con gli ormoni GLP-1 ha provocato notevoli effetti collaterali, inducendo i ricercatori finanziati da Novo Nordisk a cercare di sviluppare un composto adatto all’uso terapeutico.[1]
Nel 1998 un team di ricercatori di Novo Nordisk, guidato dalla scienziata Lotte Bjerre Knudsen, ha sviluppato la Liraglutide, un agonista del recettore del peptide glucagone-simile-1 con potenziale di utilizzo per il trattamento del diabete di tipo II.[2]
Gli ormoni incretinici GLP-1 e il GIP sono ormoni peptidici intestinali rilasciati in risposta all’ingestione di cibo.(3) L’effetto più importante del GLP-1 e del GIP è la loro capacità di potenziare la secrezione di Insulina indotta dal Glucosio da parte del pancreas – il cosiddetto effetto incretinico. Nei soggetti sani l’effetto incretinico rappresenta fino al 70% dell’Insulina secreta in risposta all’ingestione di Glucosio.(4) Il GLP-1 è un polipeptide di 30 aminoacidi sintetizzato dal proglucagone nelle cellule endocrine L distribuite principalmente nella mucosa della parte distale dell’intestino tenue e del colon. Il GIP è un polipeptide di 42 aminoacidi rilasciato dalle cellule endocrine K presenti nella mucosa del duodeno e della parte superiore del digiuno.(5) Mentre il GLP-1 viene rapidamente degradato (dall’enzima ubiquitario dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4)) in circolo con un’emivita apparente di 1 – 1,5 minuti,(6) il GIP viene degradato più lentamente, con un’emivita per l’ormone intatto di 7 minuti.(7) L’ormone aumenta la secrezione di Insulina all’inizio del pasto, ma non ha alcuna attività insulinotropica a concentrazioni di glucosio inferiori (meno di 4mM), non favorendo così l’ipoglicemia. Il GLP-1 aumenta anche la biosintesi dell’Insulina e l’espressione genica della stessa. Inoltre, esercita azioni trofiche e protettive sulle beta-cellule(8) e inibisce fortemente la secrezione pancreatica di Glucagone in modo glucosio-dipendente.(9) Al contrario, è stato dimostrato che la GIP stimola la secrezione di Glucagone. Gli ormoni esercitano il loro effetto insulinotropico attraverso recettori accoppiati a proteine G sulle beta-cellule pancreatiche.(10) Oltre agli effetti sul pancreas endocrino, entrambi gli ormoni hanno diverse altre funzioni. I recettori del GLP-1 si trovano in varie regioni del cervello (11) e, una volta attivati, promuovono il senso di sazietà che, in combinazione con l’inibizione della motilità gastrointestinale indotta dal GLP-1 (mediata dal nervo vago (12) ), riduce l’assunzione di cibo e, consequenzialmente, il peso corporeo. I recettori del GLP-1 si trovano anche nel cuore (13) e la maggior parte dei dati suggerisce che il GLP-1 esercita effetti protettivi sul miocardio. È stato inoltre riscontrato che il GLP-1 riduce l’aumento postprandiale dei trigliceridi e abbassa la concentrazione di acidi grassi liberi nell’uomo.(14) Infine, studi su animali e sull’uomo indicano che il GLP-1 ha proprietà natriuretiche e diuretiche attraverso la modulazione dello scambio renale Na+/H+ (15) – un meccanismo che potrebbe servire a ridurre la pressione sanguigna. La GIP non sembra avere effetti fisiologici sul tratto gastrointestinale, sull’appetito o sull’assunzione di cibo, ma può avere un ruolo nel metabolismo dei lipidi (16) e delle ossa.(17)
Azioni del GLP-1 nei tessuti periferici. Il GLP-1 agisce direttamente sul pancreas endocrino, sul cuore, sullo stomaco e sul cervello, mentre le azioni su fegato e muscoli sono indirette.
Nei pazienti con diabete di tipo II l’effetto incretinico è gravemente ridotto.(18, 19) Questo tratto fisiopatologico gioca probabilmente un ruolo centrale nell’incapacità di questi pazienti di secernere una quantità di Insulina sufficiente a prevenire l’iperglicemia in seguito all’assunzione di glucosio per via orale.(20-30) L’attenuata secrezione postprandiale (21) e la diminuita potenza insulinotropica del GLP-1 (22), in combinazione con l’abolizione dell’effetto insulinotropico del GIP (23) , sembrano essere responsabili del ridotto effetto incretinico nei pazienti con diabete di tipo II. Poiché l’effetto insulinotropico del solo GLP-1 (e non del GIP) è conservato nei pazienti con diabete di tipo II, sono state sviluppate modalità di trattamento antidiabete basate sull’effetto di questo peptide. È interessante notare che l’infusione endovenosa (iv) di GLP-1 nativo è in grado di normalizzare la glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2, (24) ma a causa della breve emivita del GLP-1, la somministrazione terapeutica del GLP-1 nativo non è praticabile. Pertanto, per sfruttare le azioni benefiche del GLP-1 nel diabete di tipo II, sono stati sviluppati agonisti stabili a lunga durata d’azione del recettore del GLP-1 (incretino-mimetici). Nella sezione seguente verranno descritti gli incretino-mimetici disponibili, le loro caratteristiche e applicazioni.
Ruoli contrastanti di GLP-1 e GIP sull’omeostasi del glucosio. Il GLP-1 secreto nella vena porta attiva un sensore del glucosio portale che segnala, tramite afferenze vagali, il sistema nervoso centrale e, a sua volta, le efferenze vagali aumentano la secrezione di Insulina. Sia il GLP-1 che il GIP attivano anche direttamente la secrezione di Insulina attraverso il legame con i loro recettori distinti sulle cellule β dell’isolotto.
Farmaci Incretino-mimetici:
Exenatide[approvato nel 2005/2012]
L’Exenatide, il primo di questa classe di farmaci, è stato introdotto sul mercato negli Stati Uniti nel 2005 e in Europa nel 2007 con il nome commerciale Byetta® (Amylin Pharmaceuticals/Eli Lilly).
L’Exenatide è un peptide di 39 aminoacidi; è una versione sintetica dell’exendin-4, un peptide presente nel veleno del “mostro di Gila”.
L’ Exenatide è stata isolata per la prima volta nel 1992 presso il Veterans Administration Medical Center di New York City.[25]
L’Exenatide si lega al recettore umano intatto del Peptide Glucagone-Simile-1 (GLP-1R) in modo simile al GLP-1; l’Exenatide ha un’omologia aminoacidica del 50% con il GLP-1 e ha un’emivita più lunga in vivo.[26]
Si ritiene che l’Exenatide faciliti il controllo del glucosio in almeno cinque modi:
L’Exenatide aumenta la risposta del Pancreas[27] (cioè aumenta la secrezione di Insulina) in risposta al consumo dei pasti; il risultato è il rilascio di una quantità di Insulina maggiore e più appropriata che aiuta a ridurre l’aumento della glicemia dovuto al consumo di cibo. Una volta che i livelli di glucosio nel sangue si avvicinano ai valori normali, la risposta del Pancreas alla produzione di Insulina si riduce; altri farmaci (come la rInsulina ) sono efficaci nell’abbassare la glicemia, ma possono “superare” il loro obiettivo e causare un abbassamento eccessivo della glicemia, provocando la pericolosa condizione di ipoglicemia.
L’Exenatide sopprime anche il rilascio di Glucagone da parte del Pancreas in risposta al pasto, impedendo al fegato di produrre eccessivamente glucosio quando non è necessario e prevenendo così l’iperglicemia (livelli elevati di glucosio nel sangue).
L’Exenatide contribuisce a rallentare lo svuotamento gastrico e quindi a ridurre la velocità di comparsa nel sangue del glucosio derivato dai pasti.
L’Exenatide ha un effetto sottile ma prolungato di riduzione dell’appetito e di promozione della sazietà attraverso i recettori ipotalamici (recettori diversi da quelli dell’Amilina). La maggior parte delle persone che utilizzano l’Exenatide perdono lentamente peso e, in genere, la perdita di peso maggiore è ottenuta dalle persone più in sovrappeso all’inizio della terapia con l’Exenatide. Gli studi clinici hanno dimostrato che l’effetto di riduzione del peso continua allo stesso ritmo per 2,25 anni di uso continuato. Se suddivisi in quartili di perdita di peso, il 25% più alto registra una sostanziale perdita di peso, mentre il 25% più basso non registra alcuna perdita o un lieve aumento di peso.
L’Exenatide riduce il contenuto di grasso nel fegato. L’accumulo di grasso nel fegato o la malattia del fegato grasso non alcolico (NAFLD) è fortemente correlata a diversi disturbi metabolici, in particolare a un basso livello di HDL e a Trigliceridi elevati, presenti nei pazienti con diabete di tipo II. È emerso che l’Exenatide ha ridotto il grasso epatico nei topi[28], nei ratti[29] e nell’uomo.[30]
I principali effetti collaterali del Exenatide (che condivide con tutte le molecole apopartenenti alla sua “famiglia”) sono nausea e vomito da lievi a moderati e transitori. L’incidenza dell’ipoglicemia associata al trattamento è bassa (31) – apparentemente dovuta agli effetti insulinotropi e glucagonostatici del GLP-1, dipendenti dal glucosio. Tuttavia, in combinazione con altri ipoglicemizzanti l’incidenza aumenta e dipende dalla dose di questi. Nella maggior parte degli studi con Exenatide gli episodi ipoglicemici minori sono definiti come glucosio plasmatico <3,3mM; negli studi LEAD sono definiti come glucosio plasmatico <3,1 mM. Negli studi che utilizzano Exenatide in combinazione con ipoglicemizzanti il rischio di episodi ipoglicemici minori è riportato tra il 15% e il 36%.(32) Nello studio Exenatide/Insulina Glargine l’1,5% dei pazienti ha sperimentato un’ipoglicemia grave.(33) Non c’è stata differenza tra i gruppi e l’incidenza è stata simile nei due gruppi.
Circa il 40% dei pazienti trattati con Exenatide in studi a lungo termine, controllati con placebo, ha sviluppato anticorpi contro il peptide durante le prime 30 settimane di trattamento.(32) L’esatto impatto degli anticorpi a lungo termine deve essere stabilito. L’Exenatide non è raccomandata durante la gravidanza o l’allattamento a causa della mancanza di dati sufficienti. L’Exenatide non deve essere utilizzata in pazienti con insufficienza renale, poiché viene eliminata principalmente nei reni attraverso la filtrazione glomerulare (31) e sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta. Nessun dato indica l’inibizione o l’induzione degli enzimi di metabolizzazione dei farmaci del citocromo P450. Dal 2005 la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha ricevuto 170 segnalazioni di pancreatite in pazienti trattati con Exenatide e ha ricevuto segnalazioni di pancreatite acuta, alcune delle quali erano casi gravi di pancreatite emorragica o necrotizzante in pazienti che assumevano Exenatide. Negli studi LEAD sono state osservate in totale (al 2010) 9 segnalazioni di pancreatite, nei pazienti trattati con Exanatide. E’ tutt’ora poco chiaro il nesso causale tra pancreatite ed Exenatide. Tuttavia, si raccomanda di interrompere il trattamento con incretino-mimetici in caso di sospetta pancreatite.(34) È stato suggerito che i risultati sul cancro nei roditori siano causati da un meccanismo non genotossico e specifico mediato dal recettore GLP-1 a cui i roditori sono particolarmente sensibili. La rilevanza per l’uomo è probabilmente insignificante dal punto di vista clinico, ma sono necessari ulteriori studi per chiarire i potenziali meccanismi alla base dello sviluppo del tumore delle cellule C nei pazienti trattati con analoghi del GLP-1 e le loro possibili implicazioni cliniche.(35)
Nel marzo 2013, la FDA ha pubblicato una Drug Safety Communication in cui annunciava l’avvio di indagini sui mimetici dell’incretina a causa dei risultati ottenuti da ricercatori accademici.[36] Poche settimane dopo, l’Agenzia europea per i medicinali ha avviato un’indagine simile sugli agonisti del GLP-1 e sugli inibitori della DPP-4.[37]
53 cause consolidate contro i produttori di “prodotti GLP-1/DPP-4” sono state archiviate nel 2015.[38]
Nel 2016 è stato pubblicato un lavoro che dimostra che è in grado di invertire l’alterata segnalazione del calcio nelle cellule epatiche steatotiche, che a sua volta potrebbe essere associata a un corretto controllo del glucosio.[39]
È in fase di valutazione per il trattamento del morbo di Parkinson.[40] Uno studio clinico di fase 3, iniziato nel gennaio 2020, ha avuto la sua data di completamento il 30 giugno 2024 (NCT04232969).[41]
L’Exenatide si presenta come soluzione parenterale destinata all’iniezione. Può essere somministrata nel sottocute dell’addome, del braccio o della coscia. Per migliorare la tollerabilità gastrointestinale, la terapia con Exenatide deve essere iniziata a 5mcg per dose somministrata due volte al giorno per almeno un mese. La dose di Exenatide può poi essere aumentata a 10mcg due volte al giorno.(31) La soddisfazione dei pazienti che hanno utilizzato Exenatide è stata valutata in un paio di studi. L’aggiunta di Exenatide a Metformina e altri ipoglicemizzanti ha determinato un miglioramento significativo della soddisfazione per il trattamento e della qualità di vita correlata alla salute dei pazienti dal basale a 26 settimane.(42) Il miglioramento è stato simile per i pazienti trattati con Insulina Glargine.
Liraglutide [approvato nel 2010]
La Liraglutide è un analogo acilato del GLP-1 umano e presenta il 97% di omologia di sequenza con il GLP-1 nativo. L’analogo è prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante nel lievito.(43) Ha un effetto sul recettore del GLP-1 simile a quello descritto per l’Exenatide. Un elevato grado di legame con le proteine plasmatiche causa una minore suscettibilità al metabolismo da parte della DPP-4 e l’emivita dopo la somministrazione di Liraglutide è di circa 13 ore.(44) Questo profilo d’azione prolungato rende Liraglutide adatto alla somministrazione una volta al giorno. Non ci sono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di Liraglutide tra soggetti di sesso maschile e femminile, soggetti di razza diversa o soggetti anziani e giovani.(45)
La Liraglutide, venduta tra l’altro con i marchi Victoza e Saxenda, è un farmaco antidiabetico utilizzato per il trattamento del diabete di tipo II e dell’obesità cronica.[46][47] Si tratta di una terapia di seconda linea per il diabete dopo la terapia di prima linea con la Metformina.[46][48] Non sono chiari i suoi effetti sugli esiti di salute a lungo termine, come le malattie cardiache e l’aspettativa di vita.[46][49] Viene somministrata mediante iniezione sotto cutanea.[46]
La Liraglutide è stata approvata per uso medico nell’Unione Europea nel 2009 e negli Stati Uniti nel 2010.[50][51] Nel 2021 è stato il 166° farmaco più comunemente prescritto negli Stati Uniti, con oltre 3 milioni di prescrizioni.[52][53]
L’azione prolungata della Liraglutide si ottiene attaccando una molecola di acido grasso in una posizione della molecola GLP-1-(7-37), consentendole di auto-associarsi e di legarsi all’albumina nel tessuto sottocutaneo e nel flusso sanguigno. Il GLP-1 attivo viene quindi rilasciato dall’albumina a un ritmo lento e costante. Il legame con l’albumina determina inoltre una degradazione più lenta e un’eliminazione renale ridotta rispetto a quella del GLP-1-(7-37).[54]
A) La struttura molecolare del GLP-1 umano. B) La struttura molecolare di Exenatide (il colore grigio indica le differenze di struttura rispetto al GLP-1 umano). C) La struttura molecolare della Liraglutide (il colore grigio indica le differenze di struttura rispetto al GLP-1 umano).
Come abbiamo visto, La Liraglutide è un agonista acilato del recettore del GLP-1, derivato dal GLP-1-(7-37) umano, una forma meno comune di GLP-1 endogeno.
Riduce l’iperglicemia correlata ai pasti (per 24 ore dopo la somministrazione) aumentando la secrezione di Insulina (solo) quando richiesto dall’aumento dei livelli di glucosio, ritardando lo svuotamento gastrico e sopprimendo la secrezione prandiale di Glucagone.[54][55]
Quindi, la Liraglutide provoca il rilascio di Insulina nelle cellule beta pancreatiche in presenza di una glicemia elevata. Questa secrezione di Insulina si attenua quando le concentrazioni di glucosio diminuiscono e si avvicinano all’euglicemia (livello normale di glucosio nel sangue). Diminuisce inoltre la secrezione di Glucagone in modo glucosio-dipendente e ritarda lo svuotamento gastrico. A differenza del GLP-1 endogeno, la Liraglutide è stabile contro la degradazione metabolica da parte delle peptidasi, con un’emivita plasmatica di 13 ore.[56][54]
Nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare, è stato dimostrato che la Liraglutide riduce il rischio di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. Le linee guida dell’ADA considerano attualmente Liraglutide una terapia farmacologica di prima linea per il diabete di tipo II (di solito insieme alla Metformina), in particolare per i pazienti con malattie cardiovascolari aterosclerotiche o obesità.[57] Una revisione Cochrane del 2011 ha dimostrato una riduzione dell’HbA1c dello 0,24% in più con Liraglutide. Del 24% in più con Liraglutide a 1,8 mg rispetto a Insulina Glargine, 0,33% in più rispetto a Exenatide 10mcg due volte al giorno, Sitagliptin e Rosiglitazone. In uno studio randomizzato e controllato (RCT) che ha confrontato Liraglutide, Insulina Glargine, Glimepiride e Sitagliptin (tutti aggiunti alla Metformina) con un follow-up di cinque anni, Insulina Glargine e Liraglutide sono risultate modestamente più efficaci nel raggiungimento e nel mantenimento dell’HbA1c target,[58] senza alcuna differenza negli esiti delle malattie microvascolari e cardiovascolari.[59]
La Liraglutide può anche essere utilizzata insieme alla dieta e all’esercizio fisico per la gestione cronica del peso negli adulti.[46] La Liraglutide ha portato a una perdita di peso maggiore rispetto ad alcuni precedenti analoghi del peptide glucagone-simile,[60] ma è meno efficace della dose standard di Semaglutide per la perdita di peso.[61][62]
In un recente studio pubblicato nel settembre 2024, Liraglutide ha aiutato i bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni a ridurre l’indice di massa corporea del 7,4% in uno studio di 56 settimane.[63] Se da un lato lo studio ha mostrato i potenziali benefici del farmaco, dall’altro solleva preoccupazioni riguardo all’uso di farmaci contro l’obesità in bambini così piccoli.[64] Novo Nordisk, l’azienda innovatrice che commercializza Liraglutide, ha chiesto alle autorità di regolamentazione statunitensi ed europee di estendere l’approvazione di Saxenda anche a questa fascia d’età più giovane, dato che attualmente è approvato solo per adolescenti e adulti.[65]
aUso di 1.8mg di Liraglutide.
Come per l’Exenatide, la Liraglutide ha un effetto significativo sul peso corporeo, come dimostrano i dati relativi a Liraglutide somministrata a 1,8mg/die. Liraglutide ha ridotto il peso corporeo medio o è stato neutro rispetto al placebo o ai comparatori attivi, in monoterapia (66) e in combinazione con uno (67) o due (68) agenti antidiabete orali. Lo studio LEAD 662 ha esaminato il profilo lipidico con Exenatide e Liraglutide. Sono state osservate riduzioni significative maggiori dei trigliceridi (-0,4 vs -0,2 mM) e degli acidi grassi liberi (-0,17 vs -0,10 mM) nel gruppo Liraglutide. Entrambi i composti hanno causato una riduzione significativa della pressione arteriosa (pressione sistolica -2,2 mmHg e pressione diastolica -1,5 mmHg) senza differenze significative tra i due composti.
Tra gli effetti collaterali si annoverano ipoglicemia, nausea, vertigini, dolore addominale e dolore nel sito di iniezione.[46] Gli effetti collaterali gastrointestinali tendono a essere più forti all’inizio del periodo di trattamento e si attenuano con il tempo.[60] Altri effetti collaterali gravi possono includere angioedema, pancreatite, malattie della cistifellea e problemi renali. L’uso in gravidanza e durante l’allattamento non è sicuro.[46] Una black box warning avverte che nei ratti trattati con Liraglutide sono stati osservati tumori midollari della tiroide, ma è “Sconosciuto se Liraglutide causi tumori delle cellule C della tiroide, incluso il carcinoma midollare della tiroide (MTC), nell’uomo, poiché la rilevanza per l’uomo di tali tumori nei roditori non è stata determinata.”[46]
A proposito del MTC, a esposizioni otto volte superiori a quelle utilizzate nell’uomo, la Liraglutide ha causato un aumento statisticamente significativo dei tumori alla tiroide nei ratti. La rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta.[69] Negli studi clinici, il tasso di tumori alla tiroide nei pazienti trattati con Liraglutide è stato di 1,3 per 1000 anni-paziente (4 persone) rispetto a 1,0 per 1000 pazienti (1 persona) nei gruppi di confronto. L’unica persona nel gruppo di confronto e quattro delle cinque persone nel gruppo Liraglutide avevano marcatori sierici (calcitonina elevata) suggestivi di una malattia preesistente al basale.[69]
L’FDA ha dichiarato che la calcitonina sierica, un biomarcatore del carcinoma midollare della tiroide, era leggermente aumentata nei pazienti con Liraglutide, ma ancora nei limiti della norma, e che era necessario un monitoraggio continuo per 15 anni in un registro dei tumori.[70]
Un altro effetto collaterale preoccupante è rappresentato dalla possibilità (sebbene rara) di sviluppare pancreatite.
Nel 2013, un gruppo della Johns Hopkins ha riportato un’associazione con apparenza statisticamente significativa tra l’ospedalizzazione per pancreatite acuta e un precedente trattamento con derivati del GLP-1 (come la precedentemente vista Exenatide) e inibitori della DPP-4 (come il Sitagliptin).[71] In risposta, la FDA degli Stati Uniti e l’Agenzia Europea per i Medicinali hanno condotto una revisione di tutti i dati disponibili in merito alla possibile connessione tra i mimetici dell’Incretina e la pancreatite o il cancro al pancreas. In una lettera congiunta del 2014 al New England Journal of Medicine, le agenzie hanno concluso che “Un’analisi congiunta dei dati di 14.611 pazienti con diabete di tipo II provenienti da 25 studi clinici nel database di sitagliptin non ha fornito alcuna prova convincente di un aumento del rischio di pancreatite o di cancro al pancreas” e “Entrambe le agenzie concordano sul fatto che le affermazioni relative a un’associazione causale tra i farmaci a base di Incretine e la pancreatite o il cancro al pancreas, espresse di recente nella letteratura scientifica e nei media, non sono coerenti con i dati attuali”. L’FDA e l’EMA non hanno ancora raggiunto una conclusione definitiva su tale relazione causale. Sebbene la totalità dei dati esaminati fornisca rassicurazioni, la pancreatite continuerà a essere considerata un rischio associato a questi farmaci finché non saranno disponibili ulteriori dati; entrambe le agenzie continuano a indagare su questo segnale di sicurezza”[72].
Albiglutide [approvato nel 2014]
L’Albiglutide (nome commerciale Eperzan in Europa e Tanzeum negli Stati Uniti) è un farmaco agonista del GLP-1 commercializzato da GlaxoSmithKline (GSK) per il trattamento del diabete di tipo II.
L’Albiglutide è un peptide composto da 645 aminoacidi proteinogenici con 17 ponti disolfuro. Gli aminoacidi 1-30 e 31-60 costituiscono due copie di GLP-1 umano modificato, in cui l’alanina in posizione 2 è stata scambiata con una glicina per migliorare la resistenza alla DPP-4.[73] La sequenza rimanente è costituita da albumina umana.
Viene bioingegnerizzata nel lievito Saccharomyces cerevisiae utilizzando la tecnologia del DNA ricombinante.[74]
Fasi applicative della tecnologia del DNA ricombinante.
Il farmaco è stato brevettato dalla Human Genome Sciences e sviluppato in collaborazione con GSK.[75]
La GSK ha presentato domanda di approvazione alla FDA statunitense il 14 gennaio 2013 e all’Agenzia europea per i medicinali (EMA) il 7 marzo 2013. Nel marzo 2014, GSK ha ricevuto dalla Commissione Europea l’approvazione per la commercializzazione di Albiglutide con il nome di Eperzan.[76] Nell’aprile 2014, la FDA statunitense ha approvato Albiglutide con il nome di Tanzeum.[77]
Nell’agosto 2017, GSK annunciò l’intenzione di ritirare il farmaco dal mercato mondiale entro luglio 2018 per motivi economici.[78]
L’Albiglutide, come gli altri incretino-mimetici, è stato utilizzato per il trattamento del diabete di tipo II negli adulti. Può essere utilizzato da solo (se la terapia con Metformina è inefficace o non tollerata) o in combinazione con altri farmaci antidiabetici, comprese le forme di Insulina.[74]
Secondo un’analisi del 2015, l’Albiglutide è meno efficace di altri agonisti del GLP-1 per la riduzione dell’HbA1c e la perdita di peso. Sembra inoltre avere meno effetti collaterali rispetto alla maggior parte degli altri farmaci di questa classe, ad eccezione delle reazioni nel sito di iniezione che sono più comuni con Albiglutide rispetto, ad esempio, a Liraglutide.[79]
Dopo l’iniezione sottocutanea, l’Albiglutide raggiunge le massime concentrazioni ematiche dopo tre-cinque giorni. Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte dopo tre-cinque settimane. Essendo resistente alla dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4),[73] l’enzima che scompone il GLP-1, l’Albiglutide ha un’emivita biologica di cinque (da quattro a sette) giorni, notevolmente più lunga rispetto agli analoghi del GLP-1 più vecchi, l’Exenatide e la Liraglutide. [80][81] Ciò consente una somministrazione una volta alla settimana,[74] a differenza della Liraglutide ma come la forma a rilascio prolungato dell’Exenatide.
L’Albiglutide agisce come agonista del recettore GLP-1, il che lo rende un tipo di incretino-mimetico. Questo provoca un aumento della secrezione di insulina, soprattutto in presenza di glucosio elevato nel sangue, e rallenta anche lo svuotamento gastrico.[74]
La differenza nel meccanismo d’azione del Albiglutide con gli altri agonisti del recettore del GLP-1, dipende dalla sua struttura la quale rende difficile l’attraversamento della barriera emato-encefalica. Ciò significa che non influisce sul sistema nervoso centrale come altri agonisti del recettore del GLP-1 e potrebbe essere responsabile della limitata perdita di peso osservata con questo farmaco.[81]
Dulaglutide[approvato nel 2014]
La Dulaglutide, venduta tra l’altro con il nome commerciale Trulicity,[8] è un farmaco utilizzato per il trattamento del diabete di tipo II in combinazione con la dieta e l’esercizio fisico.[83][84] È inoltre approvato negli Stati Uniti per la riduzione degli eventi cardiovascolari avversi maggiori negli adulti con diabete di tipo II che presentano una malattia cardiovascolare conclamata o molteplici fattori di rischio cardiovascolare.[85]
Come per gli altri incretino-mimetici visti in precedenza, la Dulaglutide si lega ai recettori del GLP-1, rallentando lo svuotamento gastrico e aumentando la secrezione di Insulina da parte delle cellule β pancreatiche. Contemporaneamente, il peptide riduce l’elevata secrezione di Glucagone inibendo le cellule α del pancreas, poiché è noto che il Glucagone è elevato in modo inappropriato nei pazienti diabetici.
Più precisamente, la Dulaglutide è un agonista del recettore del GLP-1 costituito da GLP-1(7-37) legato covalentemente a un frammento Fc di IgG4 umana.
La sicurezza e l’efficacia della Dulaglutide sono state valutate in sei studi clinici in cui 3.342 soggetti con diabete di tipo II hanno ricevuto Dulaglutide. I soggetti che hanno ricevuto Dulaglutide hanno registrato un miglioramento del controllo glicemico, osservato con riduzioni del livello di HbA1c.[86]
La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato la Dulaglutide con una strategia di valutazione e mitigazione dei rischi (REMS),[86] e ha concesso l’approvazione di Trulicity a Eli Lilly and Company.[86] La REMS consiste in una serie di misure che Eli Lilly adotterà per sensibilizzare i medici sul rischio di pancreatite e sul potenziale rischio di carcinoma midollare della tiroide associato al farmaco.[87]
Nel 2020, la FDA ha approvato due dosi più elevate del farmaco, 3,0mg e 4,5mg, sulla base dei risultati dello studio AWARD-11 che hanno dimostrato una migliore riduzione del glucosio e benefici sul peso.[88]
Il peptide è indicato per gli adulti con diabete di tipo II come aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico. La Dulaglutide non è indicato nel trattamento di soggetti con diabete di tipo I o di pazienti con chetoacidosi diabetica perché questi problemi sono dovuti all’incapacità delle isole pancreatiche di produrre Insulina e una delle azioni della Dulaglutide è quella di stimolare le isole funzionanti a produrre più Insulina. La Dulaglutide può essere utilizzata da solo o in combinazione con altri farmaci per il diabete di tipo II, in particolare Metformina, Sulfoniluree, Tiazolidinedioni e Insulina da assumere contemporaneamente ai pasti.[89]
Il programma di sperimentazione clinica di fase 3 del farmaco ha dimostrato riduzioni dell’emoglobina A1c di circa l’1% con le dosi di 0,75mg e 1,5mg del farmaco, insieme a una perdita di peso media di circa 5Kg. Le dosi più elevate da 3,0mg e 4,5mg, approvate nel 2020, hanno dimostrato riduzioni dell’emoglobina A1c più vicine all’1,5% e una perdita di peso leggermente superiore.[90]
DPP-4
Una meta-analisi del 2017 non ha supportato l’ipotesi che il trattamento con agonisti del GLP-1 o inibitori della DPP-4 aumenti la mortalità per tutte le cause nei diabetici di tipo II.[91]
La Dulaglutide viene assorbita lentamente dopo l’iniezione sottocutanea. In uno studio farmacocinetico condotto su 20 adulti sani, la Cmax si è verificata entro 24-48 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta media di Dulaglutide dopo iniezioni sottocutanee di dosi singole da 0,75mg e 1,5mg è stata rispettivamente del 65% e del 47%. L’emivita media della Dulaglutide somministrato a varie dosi è stata di circa 3,75 giorni (89,9 ore). Questa emivita prolungata consente la somministrazione una volta alla settimana. Le informazioni di prescrizione indicano un’emivita di circa 5 giorni.
Gli effetti collaterali più comuni includono disturbi gastrointestinali, come dispepsia, inappetenza, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea.[92] Alcuni pazienti possono manifestare reazioni avverse gravi: pancreatite acuta (i sintomi includono dolore addominale persistente e grave, che talvolta si irradia alla schiena ed è accompagnato da vomito), ipoglicemia, insufficienza renale (che talvolta può richiedere l’emodialisi). Il rischio di ipoglicemia aumenta se il farmaco è usato in combinazione con Sulfoniluree o Insulina.[93][94] Esiste anche un rischio potenziale di carcinoma midollare della tiroide associato all’uso del farmaco.[87]
Lixisenatide [approvato nel 2016]
La Lixisenatide (nome commerciale Lyxumia nell’Unione Europea e Adlyxin negli Stati Uniti e prodotto da Sanofi) è un agonista del recettore GLP-1 iniettabile una volta al giorno per il trattamento del diabete di tipo II.
È stato sintetizzato dalla danese Zealand Pharma A/S;[95] nel 2003 Zealand lo ha concesso in licenza a Sanofi, che ha sviluppato il farmaco.[96] La Lixisenatide è stata approvata dalla Commissione europea nel febbraio 2013.
La Lixisenatide è un peptide composto da 44 aminoacidi, con un gruppo amidico sul suo terminale C.[97]
E’ stata descritta come “des-38-prolina-exendin-4 (Heloderma suspectum)-(1-39)-peptidilpenta-L-lisil-L-lisinamide”, ovvero è derivata dai primi 39 aminoacidi della sequenza del peptide exendin-4, isolato dal veleno del “mostro di Gila”, omettendo la Prolina in posizione 38 e aggiungendo sei residui di Lisina. La sua sequenza completa è:
La Lixisenatide, appartenendo alla classe dei farmaci agonisti del GLP-1, come per i precedentemente trattati composti agisce rallentando lo svuotamento gastrico e aumentando la secrezione di Insulina da parte delle cellule β pancreatiche.
I risultati di una ricerca condotta da McClean PL et al. hanno dimostrato che la Liraglutide e la Lixisenatide sono promettenti come potenziali trattamenti farmacologici della malattia di Alzheimer AD. La Lixisenatide è risultata ugualmente efficace a una dose inferiore rispetto alla Liraglutide in alcuni dei parametri misurati dopo dieci settimane di iniezioni intraperitoneali giornaliere di Liraglutide (2,5 o 25 nmol/kg) o Lixisenatide (1 o 10 nmol/kg) o soluzione fisiologica in topi APP/PS1 a un’età in cui le placche amiloidi si erano già formate. Analizzando la plasticità sinaptica nell’ippocampo, l’LTP è stato fortemente aumentato nei topi APP/PS1 da entrambi i farmaci, con maggiore efficacia con la Lixisenatide. La riduzione del numero di sinapsi osservata nei topi APP/PS1 è stata evitata dai due farmaci. Il carico di placche amiloidi e il carico di placche Congo rosso positivo a nucleo denso nella corteccia sono stati ridotti da entrambi i farmaci a tutte le dosi. Anche la risposta infiammatoria cronica (attivazione microgliale) è stata ridotta da tutti i trattamenti.[98]
Cai HY et al. hanno dimostrato in uno studio che la lixisenatide è in grado di ridurre le placche amiloidi, i grovigli neurofibrillari e la neuroinfiammazione negli ippocampi di topi femmina APP/PS1/tau di 12 mesi; l’attivazione della via di segnalazione PKA-CREB e l’inibizione della p38-MAPK potrebbero essere i meccanismi importanti nella funzione neuroprotettiva della lixisenatide. Pertanto, la lixisenatide potrebbe avere il potenziale per essere sviluppata come nuova terapia per l’AD. [99] Liu Wet al hanno trovato risultati interessanti confrontando exendin-4 (10 nmol/kg), liraglutide (25 nmol/kg) e lixisenatide (10 nmol/kg): è emerso che exendin-4 non ha mostrato effetti protettivi alla dose scelta, mentre sia liraglutide che lixisenatide hanno mostrato effetti nel prevenire la compromissione motoria indotta da MPTP (Rotarod, locomozione in campo aperto, test di catalessi), la riduzione dei livelli di tirosina idrossilasi (TH) (sintesi di dopamina) nella substantia nigra e nei gangli della base, una riduzione della molecola di segnalazione pro-apoptotica BAX e un aumento della molecola di segnalazione anti-apoptotica B-cell lymphoma-2. I risultati precedenti dimostrano che sia la liraglutide che la lixisenatide sono superiori all’exendin-4 ed entrambi i farmaci sono promettenti come nuovo trattamento della malattia di Parkinson.[100]
Un altro studio condotto da Kerry Hunter et al. ha analizzato gli agonisti del recettore GLP-1 liraglutide e lixisenatide. Sono state valutate le cinetiche di attraversamento della barriera ematoencefalica (BBB), l’attivazione del GLP-1R attraverso la misurazione dei livelli di cAMP e gli effetti fisiologici nel cervello sulla proliferazione delle cellule staminali neuronali e sulla neurogenesi. Entrambi i farmaci sono stati in grado di attraversare la BBB. La lixisenatide ha attraversato la BBB a tutte le dosi testate (2,5, 25 o 250 nmol/kg ip.) quando misurate 30 minuti dopo l’iniezione e a 2,5-25 nmol/kg ip. 3 ore dopo l’iniezione. La lixisenatide ha anche aumentato la neurogenesi nel cervello. La liraglutide ha attraversato la BBB a 25 e 250 nmol/kg ip. ma nessun aumento è stato rilevato a 2,5 nmol/kg ip. 30 minuti dopo l’iniezione, e a 250 nmol/kg ip. a 3 ore dopo l’iniezione. Liraglutide e lixisenatide hanno aumentato i livelli di cAMP nel cervello, con lixisenatide più efficace. I risultati precedenti suggeriscono che questi nuovi analoghi dell’incretina attraversano la BBB mostrando attività fisiologica e neurogenesi nel cervello, il che li rende buoni candidati per essere utilizzati come trattamento delle malattie neurodegenerative.[101]
Anche la Lixisenatide è utilizzata come coadiuvante della dieta e dell’esercizio fisico per il trattamento del diabete di tipo II.[97] Nell’Unione Europea il suo uso è limitato all’integrazione della terapia Insulinica.[102][103] Al 2017 non è chiaro se influisca sul rischio di morte di una persona.[104]
Viene fornito in un autoiniettore contenente quattordici dosi e viene iniettato per via sottocutanea.[97]
La Lixisenatide non deve essere utilizzata da persone che hanno problemi di svuotamento gastrico.[97] La Lixisenatide ritarda lo svuotamento gastrico, il che può modificare la velocità con cui altri farmaci assunti oralmente esplicano la loro efficacia.[97]
Dopo la somministrazione sottocutanea nell’uomo, la Lixisenatide mostra una farmacocinetica lineare e un’emivita di eliminazione dipendente dall’assorbimento di 2-3 ore.
La dose iniziale di Lixisenatide è di 10mcg una volta al giorno, per 14 giorni. La dose di mantenimento è successivamente di 20mcg una volta al giorno nell’ora che precede il primo pasto della giornata o il pasto serale.
In circa lo 0,1% dei casi le persone hanno avuto reazioni anafilattiche alla lixisenatide e in circa lo 0,2% dei casi il farmaco ha causato pancreatite.[97] L’uso con insulina o sulfonilurea può causare ipoglicemia.[97] In alcuni casi, persone senza malattie renali hanno avuto lesioni renali acute e in alcune persone con malattie renali esistenti la condizione è peggiorata. Poiché la Lixisenatide è un peptide, le persone possono sviluppare una risposta immunitaria nei suoi confronti che finirà per rendere il farmaco inefficace; le persone che hanno sviluppato anticorpi contro la Lixisenatide tendono ad avere una maggiore infiammazione nel sito di iniezione.[97]
Almeno il 5% delle persone ha avuto nausea, vomito, diarrea, mal di testa o vertigini dopo l’assunzione di Lixisenatide.[97]
Semaglutide [approvata nel 2017]
La Semaglutide è chimicamente simile al GLP-1 umano.[105-41] Mancano i primi sei aminoacidi del GLP-1.[105] Le sostituzioni sono effettuate nelle posizioni 8 e 34 del GLP-1 (posizioni 2 e 28 della Semaglutide), dove l’Alanina e la Lisina sono sostituite rispettivamente dall’acido 2-aminoisobutirrico e dall’Arginina. La sostituzione dell’Alanina impedisce la degradazione chimica da parte della dipeptidil peptidasi-4.[106] La Lisina in posizione 26 del GLP-1 (posizione 20 del Semaglutide) ha una lunga catena attaccata, che termina con una catena di 17 atomi di carbonio e un gruppo carbossilico.[106] Ciò aumenta il legame del farmaco con le proteine trasportatrici nel sangue (albumina), consentendo una più lunga presenza nella circolazione sanguigna.[106]
L’emivita del Semaglutide nel sangue è di circa sette giorni (165-184 ore).
Come per gli altri incretino-mimetici, la Semaglutide è un agonista del recettore del GLP -1.[107][108][109] Il farmaco riduce i livelli di glucosio nel sangue. Sembra inoltre che aumenti la crescita delle cellule β pancreatiche, responsabili della produzione e del rilascio di Insulina.[110][111] Inoltre, inibisce la produzione di Glucagone, l’ormone che aumenta la glicogenolisi (rilascio dei carboidrati immagazzinati dal fegato) e la Gluconeogenesi (sintesi di nuovo glucosio). Riduce l’assunzione di cibo abbassando l’appetito e rallentando la digestione nello stomaco e suo svuotamento,[112] contribuendo a ridurre il peso corporeo.[113][114]
Effetti di svuotamento gastrico degli agonisti del recettore del glucagone peptide-1 ad azione breve rispetto a quelli ad azione prolungata (GLP-1RA). (A) I GLP-1RA a breve durata d’azione sopprimono lo svuotamento gastrico, prolungando la presenza di cibo nello stomaco e nella parte superiore dell’intestino tenue; il ridotto flusso transpilorico provoca un ritardo nell’assorbimento intestinale del glucosio e una diminuzione della secrezione insulinica postprandiale. I GLP-1RA a breve durata d’azione possono anche sopprimere direttamente la secrezione di glucagone. (B) I GLP-1RA a lunga durata d’azione non influenzano significativamente la motilità gastrica, a causa della tachifilassi. Invece, i GLP-1RA ad azione prolungata esercitano maggiormente il loro effetto attraverso il pancreas, aumentando la secrezione di insulina e inibendo la secrezione di glucagone attraverso il rilascio paracrino di somatostatina. Agendo sul sistema nervoso centrale, sia i GLP-1RA a più breve (A) che a più lunga durata d’azione (B) aumentano la sazietà e possono anche indurre la nausea. Adattato da Meier. Adattato su autorizzazione di Macmillan Publishers Ltd: Nature Reviews Endocrinology 2012;8(12):728-42, copyright 2012.
Nel giugno 2008 è stato avviato uno studio clinico di fase II al fine di esaminare la Semaglutide come terapia per il diabete da somministrare una volta alla settimana, come alternativa ad azione prolungata alla Liraglutide .[115][116] Gli studi clinici sono iniziati nel gennaio 2016 e si sono conclusi nel maggio 2017.[117][118]
Nel giugno 2021, una versione iniettabile a dosaggio più elevato, venduta con il marchio Wegovy, è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense come farmaco anti-obesità per la gestione del peso a lungo termine negli adulti.[119-15] Nel novembre 2021, il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha raccomandato di concedere a Novo Nordisk A/S l’autorizzazione all’immissione in commercio di Wegovy[120]. Nel gennaio 2022, Wegovy è stato approvato per uso medico nell’Unione Europea.[121]
Nel gennaio 2023, l’etichetta di Rybelsus è stata aggiornata per indicare che può essere utilizzato come trattamento di prima linea per gli adulti con diabete di tipo 2.[122]
Nel marzo 2021, in uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, 1.961 adulti con un indice di massa corporea pari o superiore a 30 sono stati assegnati, in un rapporto 2:1, a un trattamento con Semaglutide sottocutaneo una volta alla settimana o placebo, più un intervento sullo stile di vita. Gli studi si sono svolti in 129 siti in 16 Paesi di Asia, Europa, Nord America e Sud America. La variazione percentuale media del peso corporeo alla settimana 68 è stata di -14,9% nel gruppo Semaglutide contro -2,4% con placebo, per una differenza di trattamento stimata di -12,4 punti percentuali (95% CI, da -13,4 a -11,5).[123][124][125][126]
Una revisione dei trattamenti anti-obesità del 2022 ha rilevato che il Semaglutide e la Tirzepatide (che ha un meccanismo d’azione sovrapponibile) erano più promettenti dei precedenti farmaci anti-obesità, anche se meno efficaci della chirurgia bariatrica.[127]
Nel marzo 2023, un funzionario di Novo Nordisk ha dichiarato che i pazienti che utilizzano la Semaglutide per perdere peso possono riacquistare il peso originario entro 5 anni dall’interruzione del trattamento.[128]
Nel marzo 2024, l’FDA ha esteso l’indicazione di Semaglutide (Wegovy) per ridurre il rischio di morte cardiovascolare, infarto e ictus in adulti con malattie cardiovascolari e obesità o sovrappeso. L’efficacia e la sicurezza di questa nuova indicazione sono state studiate in uno studio multinazionale, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha assegnato in modo casuale oltre 17.600 partecipanti a ricevere Semaglutide (Wegovy) o placebo.[129] I partecipanti di entrambi i gruppi hanno ricevuto anche un trattamento medico standard (ad es, Semaglutide (Wegovy) ha ridotto significativamente il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (morte cardiovascolare, infarto e ictus), che si sono verificati nel 6,5% dei partecipanti che hanno ricevuto Semaglutide (Wegovy) rispetto all’8% dei partecipanti che hanno ricevuto placebo.[129]
Una meta-analisi del 2014 ha rilevato che la Semaglutide può essere efficace nell’abbassare gli enzimi epatici (transaminite) e nel migliorare alcune caratteristiche radiologicamente osservate della malattia epatica steatotica associata a disfunzione metabolica.[130]
Nel luglio 2023, l’Agenzia islandese per i medicinali ha segnalato due casi di pensieri suicidi e un caso di autolesionismo tra i consumatori del farmaco, inducendo a valutare la sicurezza di Ozempic,[131] Wegovy, Saxenda e altri farmaci simili.[132] Nel gennaio 2024, una revisione preliminare condotta dalla FDA ha confermato che non sono state trovate prove che suggeriscano che il farmaco causi pensieri o azioni suicide.[133][134]
La Semaglutide ha dimostrato di poter ridurre l’interesse per il consumo di alcol tra gli utilizzatori. Gli scienziati ipotizzano che il Semaglutide possa influenzare le regioni cerebrali coinvolte nella dipendenza e nella regolazione dell’appetito, sebbene i meccanismi esatti siano ancora in fase di studio. La ricerca sugli animali ha indicato che farmaci simili alla Semaglutide possono ridurre l’assunzione di alcolici.[135]
La Semaglutide e farmaci simili, come la Dulaglutide e la Liraglutide, sono stati utilizzati per trattare il disturbo da alimentazione incontrollata (BED), in quanto possono minimizzare i pensieri ossessivi sul cibo e gli impulsi ad abbuffarsi.[136][137] Alcuni utilizzatori di questi farmaci hanno riferito di aver ridotto in modo significativo quello che è colloquialmente noto come “food noise” (pensieri costanti e inarrestabili di mangiare nonostante non si abbia fisicamente fame), che può essere un fattore di BED.[138][139]
Attualmente, la Semaglutide indicata come coadiuvante della dieta e dell’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete di tipo II.[140][141]
La formulazione a dosi più elevate di Semaglutide è indicata come coadiuvante della dieta e dell’esercizio fisico per la gestione del peso a lungo termine negli adulti con obesità (indice di massa corporea (IMC) iniziale ≥ 30 kg/m2) o in sovrappeso (IMC iniziale ≥ 27 kg/m2) e con almeno una comorbidità correlata al peso.[142]
Nel marzo 2024, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha ampliato l’indicazione di Semaglutide (Wegovy), in combinazione con una dieta a ridotto contenuto calorico e un aumento dell’attività fisica, per ridurre il rischio di morte cardiovascolare, infarto e ictus in adulti obesi o in sovrappeso con malattie cardiovascolari.[143]
La dose iniziale è di 0,25mg di Semaglutide una volta alla settimana. Dopo 4 settimane, la dose deve essere aumentata a 0,5 mg una volta alla settimana. Dopo almeno 4 settimane con una dose da 0,5 mg una volta alla settimana, la dose può essere aumentata a 1 mg una volta alla settimana per migliorare ulteriormente il controllo glicemico. Dopo almeno 4 settimane con una dose da 1 mg una volta alla settimana, la dose può essere aumentata a 2 mg una volta alla settimana per migliorare ulteriormente il controllo glicemico.
Semaglutide 0,25mg non è una dose di mantenimento. Non sono raccomandate dosi superiori a 2 mg alla settimana.
Quando Ozempic viene aggiunto alla terapia in atto a base di Metformina e/o Tiazolidinedione o dell’ inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio (SGLT2), la dose di Metformina e/o Tiazolidinedione o dell’inibitore SGLT2 può essere mantenuta senza variazioni.
Quando Ozempic viene aggiunto alla terapia in atto con Sulfanilurea o con un’insulina, è necessario considerare una riduzione della dose di Sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Non è necessario automonitorare la glicemia per aggiustare la dose di Ozempic. L’auto-monitoraggio della glicemia è necessario per correggere la dose di Sulfanilurea e insulina, in particolare quando si inizia Ozempic e si riduce l’insulina. Si raccomanda un approccio graduale alla riduzione dell’insulina.
Similmente agli altri incretino-mimetici, possibili effetti avversi con l’uso di questo peptide includono nausea, diarrea, vomito, costipazione, dolore addominale, cefalea, affaticamento, indigestione/bruciore di stomaco, vertigini, distensione addominale, eruttazioni, ipoglicemia (basso livello di glucosio nel sangue) nelle persone con diabete di tipo II (ma non limitato ad esse), flatulenza, gastroenterite e malattia da reflusso gastroesofageo (GERD). In passato è stato sospettato di causare pancreatite e può causare gastroparesi e ostruzione intestinale.[144]Tra le persone a cui è stato prescritto un agonista del recettore del GLP-1, lo 0,1% ha ricevuto una diagnosi di gastroparesi. L’1% ha ricevuto una diagnosi di gastroparesi almeno sei mesi dopo, il che equivale a un aumento del 52% del rischio di diagnosi di gastroparesi durante l’assunzione di un farmaco di questa classe.[145] Una meta-analisi del 2019 non ha indicato un rischio significativamente elevato di pancreatite acuta.[146]Secondo il sistema di segnalazione degli eventi avversi dell’FDA (FAERS), più di 150 pazienti che assumevano Ozempic hanno riportato ileo o ostruzioni intestinali dopo l’assunzione del farmaco.[147]
Confronto visivo tra stomaco sano e stomaco con gastroparesi.
L’etichetta dell’FDA statunitense per il Semaglutide contiene un boxed warning per i tumori della tiroide a cellule C nei roditori.[148] Non è noto se il Semaglutide causi tumori della tiroide a cellule C, incluso il carcinoma midollare della tiroide, nell’uomo.[149]
Tirzepatide[approvato nel 2022]
La Tirzepatide è un farmaco antidiabetico utilizzato per il trattamento del diabete di tipo II [150][151][152][153] e per la perdita di peso.[154][155] La Tirzepatide viene somministrata tramite iniezioni sottocutanee.[150][151] Viene venduta con i marchi Mounjaro per il trattamento del diabete,[150] e Zepbound per la perdita di peso.[154] La Tirzepatide è un agonista del recettore del GIP e del GLP-1.[154]
La sintesi della Tirzepatide è stata divulgata per la prima volta nei brevetti depositati da Eli Lilly and Company.[156] Questa utilizza la sintesi standard di peptidi in fase solida, con un gruppo protettivo allilossicarbonilico sulla Lisina in posizione 20 della catena lineare degli amminoacidi, consentendo una serie finale di trasformazioni chimiche in cui l’ammina della catena laterale di tale Lisina viene derivatizzata con il frammento contenente lipidi.
Per questo composto sono stati riportati processi di produzione su larga scala.[157]
La Tirzepatide è un analogo dell’ormone GIP umano con una porzione diacidica grassa C20, utilizzata per ottimizzare l’assorbimento e il metabolismo del composto.[158] La sezione diacidica grassa (acido eicosanedioico) è legata tramite un acido glutammico e due unità di acido (2-(2-aminoetossi)etossico)acetico alla catena laterale del residuo di Lisina. Questa disposizione consente un’emivita molto più lunga, prolungando il tempo tra una dose e l’altra, grazie alla sua elevata affinità con l’albumina.[159]
Quindi, la Tirzepatide è un polipeptide lineare di 39 aminoacidi che è stato modificato chimicamente mediante lipidazione per migliorarne l’assorbimento nelle cellule e la stabilità al metabolismo.[158] Ha completato la sperimentazione di fase III a livello globale nel 2021.[160][161]
La Tirzepatide ha un’affinità maggiore per i recettori GIP rispetto ai recettori GLP-1 e questo comportamento da doppio agonista ha dimostrato di produrre una maggiore riduzione dell’iperglicemia rispetto a un agonista selettivo dei recettori GLP-1.[162] Studi di segnalazione hanno riportato che la Tirzepatide imita le azioni del GIP naturale sul recettore GIP. [Studi di segnalazione hanno riportato che la Tirzepatide imita le azioni del GIP naturale sul recettore del GIP.[163] Tuttavia, sul recettore del GLP-1, la Tirzepatide mostra una predilezione per la generazione di cAMP (un messaggero associato alla regolazione del metabolismo del glicogeno, degli zuccheri e dei lipidi), piuttosto che per il reclutamento della β-arrestina. Questa combinazione di preferenza verso il recettore GIP e di proprietà di segnalazione distinte del GLP-1 suggerisce che questo agonismo distorto aumenta la secrezione di Insulina.[163] È stato riportato che la Tirzepatide aumenta i livelli di adiponectina, un’adipochina coinvolta nella regolazione del metabolismo del glucosio e dei lipidi, con un aumento massimo del 26% rispetto al basale dopo 26 settimane, al dosaggio di 10mg.[162]
GIP e GLP-1: somiglianze e differenze. La GIP è secreta dalle cellule K dell’intestino tenue prossimale (duodeno e digiuno), mentre il GLP-1 è secreto dalle cellule L dell’intestino tenue e crasso (ileo distale e colon), in seguito all’introduzione di carboidrati, trigliceridi, proteine o aminoacidi. Un’importante eccezione è rappresentata dalla glutammina, che è uno stimolatore specifico del GLP-1. GIP e GLP-1 determinano la secrezione di Insulina in modo dipendente dal glucosio. Le azioni del GLP-1 e del GIP sulla secrezione di Glucagone sono diverse: il GLP-1 sopprime il Glucagone durante l’iperglicemia, ma non in presenza di una normale concentrazione di glucosio plasmatico a digiuno, mentre il GIP può stimolare la secrezione di Glucagone a digiuno, durante l’ipoglicemia e l’iperglicemia. Per quanto riguarda il tessuto adiposo, il GLP-1 stimola la lipolisi, mentre il GIP determina un accumulo di grasso corporeo.
Negli studi preliminari finanziati dall’industria che hanno confrontato la Tirzepatide con la Semaglutide, la Tirzepatide ha mostrato un miglioramento minore delle riduzioni (2,01%-2,30% a seconda del dosaggio) nei test dell’emoglobina glicata rispetto alla Semaglutide (1,86%). [164] Una dose di 10mg si è dimostrata efficace anche nel ridurre l’insulino-resistenza, con una riduzione di circa l’8% rispetto al basale, misurata utilizzando l’HOMA2-IR (calcolato con l’Insulina a digiuno).[162] I livelli a digiuno delle proteine che legano l’IGF, come IGFBP1 e IGFBP2, sono aumentati in seguito al trattamento con Tirzepatide, aumentando la sensibilità all’Insulina.[162]
IGFBP1
Una meta-analisi del 2021 ha mostrato che, nell’arco di un anno di utilizzo clinico, la Tirzepatide è risultata superiore a Dulaglutide, Semaglutide, Degludec e Insulina glargine per quanto riguarda l’efficacia glicemica e la riduzione dell’obesità.[165]
In uno studio di fase III, in doppio cieco, randomizzato e controllato, sostenuto da Eli Lilly, adulti non diabetici con un indice di massa corporea pari o superiore a 30, o pari o superiore a 27 e almeno una complicazione correlata al peso, escluso il diabete, sono stati randomizzati a ricevere Tirzepatide sottocutanea una volta alla settimana (5mg, 10mg o 15mg) o placebo. La variazione percentuale media del peso alla settimana 72 è stata di -15,0% (intervallo di confidenza [IC] al 95%, da -15,9 a -14,2) con dosi settimanali di Tirzepatide di 5mg, -19,5% (IC al 95%, da -20,4 a -18,5) con dosi di 10mg e -20,9% (IC al 95%, da -21,8 a -19,9) con dosi di 15mg. La variazione di peso nel gruppo placebo è stata del -3,1% (95% CI, da -4,3 a -1,9).[166][167][168]
La Tirzepatide è stata approvata per uso medico nell’Unione Europea nel settembre 2022.[169][170]
La dose iniziale di Tirzepatide è 2,5mg una volta a settimana. Dopo 4 settimane, la dose deve essere aumentata a 5mg una volta a settimana. Se necessario, è possibile aumentare la dose con incrementi di 2,5mg dopo un minimo di 4 settimane con la dose in uso.
Le dosi di mantenimento raccomandate sono 5mg, 10mg e 15mg.
La dose massima è 15mg una volta a settimana.
Quando Tirzepatide viene aggiunto alla terapia esistente con Metformina e/o inibitore del co- trasportatore di sodio-glucosio 2 (SGLT2i), può essere mantenuta la dose in uso di Metformina e/o SGLT2i.
Quando Tirzepatide viene aggiunto alla terapia esistente con una sulfonilurea e/o Insulina, si può considerare una riduzione della dose di sulfonilurea o Insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia. L’automonitoraggio della glicemia è necessario per aggiustare la dose di sulfonilurea e Insulina. Si raccomanda un approccio graduale per la riduzione dell’Insulina.
Gli studi preclinici, di fase I e clinici di fase II hanno indicato che la Tirzepatide presenta effetti avversi simili a quelli di altri agonisti del recettore GLP-1, come visto in precedenza. Questi effetti si verificano in gran parte a livello del tratto gastrointestinale.[171] I più frequentemente osservati sono nausea, diarrea e vomito, la cui incidenza è aumentata con l’entità del dosaggio (cioè la probabilità è maggiore quanto più alta è la dose). Anche il numero di pazienti che hanno interrotto l’assunzione di Tirzepatide è aumentato con l’aumentare del dosaggio: i pazienti che assumevano 15mg avevano un tasso di interruzione del 25% rispetto al 5,1% dei pazienti che assumevano 5mg e all’11,1% di quelli che assumevano Dulaglutide.[172] In misura leggermente minore, i pazienti hanno anche riferito una riduzione dell’appetito.[171] Altri effetti collaterali segnalati sono stati dispepsia, costipazione, dolore addominale, vertigini e ipoglicemia.[173][174]
Uso off-label e “ricreativo”:
Oltre ai loro usi medici, gli agonisti del GLP-1 hanno visto una massiva diffusione in ambito della perdita di peso a fini “estetici” nel Fitness e in parte nel BodyBuilding, resa popolare da influencer e celebrità.[175] I venditori del mercato nero offrono online prodotti non autorizzati che si spacciano per agonisti del GLP-1. Questa pratica è illegale sia negli Stati Uniti che in Europa, ma alcuni acquirenti si rivolgono a rivenditori non autorizzati perché non hanno la possibilità di farsi prescrivere legalmente il farmaco.[176][177][178][179][180] Gli acquirenti, ovviamente, corrono rischi dovuti a farmaci contraffatti o di qualità inferiore venduti da soggetti non autorizzati.[181]
L’uso, le modalità di applicazione e le limitazioni degli incretino-mimetici in campo “cosmetico” saranno riportate nella seconda parte…
Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev. 2007;87:1409–1439. [PubMed] [Google Scholar]
Nauck MA, Homberger E, Siegel EG, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492–498. [PubMed] [Google Scholar]
Brown JC, Mutt V, Pederson RA. Further purification of a polypeptide demonstrating enterogastrone activity. J Physiol. 1970;209:57–64. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:952–957. [PubMed] [Google Scholar]
Vilsboll T, Agerso H, Lauritsen T, et al. The elimination rates of intact GIP as well as its primary metabolite, GIP 3–42, are similar in type 2 diabetic patients and healthy subjects. Regul Pept. 2006;137:168–172. [PubMed] [Google Scholar]
Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab. 2006;3:153–165. [PubMed] [Google Scholar]
Orskov C, Holst JJ, Poulsen SS, Kirkegaard P. Pancreatic and intestinal processing of proglucagon in man. Diabetologia. 1987;30:874–881. [PubMed] [Google Scholar]
Orci L, Bordi C, Unger RH, Perrelet A. Glucagon- and glicentin-producing cells. In: Lefebvre PJ, editor. Glucagon. Berlin: Springer Verlag; 1983. pp. 57–79. [Google Scholar]
Goke R, Larsen PJ, Mikkelsen JD, Sheikh SP. Distribution of GLP-1 binding sites in the rat brain: evidence that exendin-4 is a ligand of brain GLP-1 binding sites. Eur J Neurosci. 1995;7:2294–2300. [PubMed] [Google Scholar]
Flint A, Raben A, Astrup A, Holst JJ. Glucagon-like peptide 1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans. J Clin Invest. 1998;101:515–520. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Gros R, You X, Baggio LL, et al. Cardiac function in mice lacking the glucagon- like peptide-1 receptor. Endocrinology. 2003;144:2242–2252. [PubMed] [Google Scholar]
Meier JJ, Gethmann A, Gotze O, et al. Glucagon-like peptide 1 abolishes the postprandial rise in triglyceride concentrations and lowers levels of non-esterified fatty acids in humans. Diabetologia. 2006;49:452–458. [PubMed] [Google Scholar]
Carraro-Lacroix LR, Malnic G, Girardi AC. Regulation of Na+/H+ exchanger NHE3 by glucagon-like peptide 1 receptor agonist exendin-4 in renal proximal tubule cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;297:F1647–F1655. [PubMed] [Google Scholar]
Gault VA, O’Harte FP, Flatt PR. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP): anti-diabetic and anti-obesity potential? Neuropeptides. 2003;37:253–263. [PubMed] [Google Scholar]
Tsukiyama K, Yamada Y, Yamada C, et al. Gastric inhibitory polypeptide as an endogenous factor promoting new bone formation after food ingestion. Mol Endocrinol. 2006;20:1644–1651. [PubMed] [Google Scholar]
Knop FK, Vilsboll T, Hojberg PV, et al. Reduced incretin effect in type 2 diabetes: cause or consequence of the diabetic state? Diabetes. 2007;56:1951–1959. [PubMed] [Google Scholar]
Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986;29:46–52. [PubMed] [Google Scholar]
Bagger JO, Knop FK, Lund A, Vestergaard H, Holst JJ, Vilsboll T. Impaired Regulation of the Incretin Effect in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes. 2010;58 (Suppl 1):A369. [PubMed] [Google Scholar]
Vilsboll T, Krarup T, Deacon CF, Madsbad S, Holst JJ. Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients. Diabetes. 2001;50:609–613. [PubMed] [Google Scholar]
Kjems LL, Holst JJ, Volund A, Madsbad S. The influence of GLP-1 on glucose-stimulated insulin secretion: effects on beta-cell sensitivity in type 2 and nondiabetic subjects. Diabetes. 2003;52:380–386. [PubMed] [Google Scholar]
Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutzfeldt W. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7–36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1993;91:301–307. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Nauck MA, Kleine N, Orskov C, Holst JJ, Willms B, Creutzfeldt W. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7–36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia. 1993;36:741–744. [PubMed] [Google Scholar]
European medicines Agency. European Public Assessment Report Byetta. 2006. EMEA/H/C/698. [Google Scholar]
Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA. 2007;298:194–206. [PubMed] [Google Scholar]
Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, Mihm MJ, Widel MH, Brodows RG. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2005;143:559–569. [PubMed] [Google Scholar]
Cvetkovic RS, Plosker GL. Exenatide: a review of its use in patients with type 2 diabetes mellitus (as an adjunct to metformin and/or a sulfonylurea) Drugs. 2007;67:935–954. [PubMed] [Google Scholar]
Knudsen LB, Nielsen PF, Huusfeldt PO, et al. Potent derivatives of glucagon-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration. J Med Chem. 2000;43:1664–1669. [PubMed] [Google Scholar]
Elbrond B, Jakobsen G, Larsen S, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of a single-dose of NN2211, a long-acting glucagon-like peptide 1 derivative, in healthy male subjects. Diabetes Care. 2002;25:1398–1404. [PubMed] [Google Scholar]
Damholt B, Golor G, Wierich W, Pedersen P, Ekblom M, Zdravkovic M. An open-label, parallel group study investigating the effects of age and gender on the pharmacokinetics of the once-daily glucagon-like peptide-1 analogue liraglutide. J Clin Pharmacol. 2006;46:635–641. [PubMed] [Google Scholar]
O’Neil PM, Birkenfeld AL, McGowan B, Mosenzon O, Pedersen SD, Wharton S, et al. (August 2018). “Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with obesity: a randomised, double-blind, placebo and active controlled, dose-ranging, phase 2 trial”. Lancet. 392 (10148): 637–649. doi:10.1016/S0140-6736(18)31773-2. PMID30122305. S2CID52041320.
Fox CK, Barrientos-Pérez M, Bomberg EM, Dcruz J, Gies I, Harder-Lauridsen NM, et al. (September 2024). “Liraglutide for Children 6 to <12 Years of Age with Obesity – A Randomized Trial”. The New England Journal of Medicine. doi:10.1056/NEJMoa2407379. PMID39258838.
“News details”. Novo Nordisk. Retrieved 12 September 2024.
Garber A, Henry R, Ratner R, et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet. 2009;373:473–481. [PubMed] [Google Scholar]
Marre M, Shaw J, Brandle M, et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU) Diabet Med. 2009;26:268–278. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6) Lancet. 2009;374:39–47. [PubMed] [Google Scholar]
Parks M, Rosebraugh C (March 2010). “Weighing risks and benefits of liraglutide–the FDA’s review of a new antidiabetic therapy”. The New England Journal of Medicine. 362 (9): 774–7. doi:10.1056/NEJMp1001578. PMID20164475.
Singh S, Chang HY, Richards TM, Weiner JP, Clark JM, Segal JB (April 2013). “Glucagonlike peptide 1-based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus: a population-based matched case-control study”. JAMA Internal Medicine. 173 (7): 534–539. doi:10.1001/jamainternmed.2013.2720. PMID23440284. S2CID425632.
Tibble CA, Cavaiola TS, Henry RR (May 2013). “Longer acting GLP-1 receptor agonists and the potential for improved cardiovascular outcomes: a review of current literature”. Expert Review of Endocrinology & Metabolism. 8 (3): 247–259. doi:10.1586/eem.13.20. PMID30780817. S2CID73313508.
Monami M, Dicembrini I, Nardini C, Fiordelli I, Mannucci E (February 2014). “Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and pancreatitis: a meta-analysis of randomized clinical trials”. Diabetes Research and Clinical Practice. 103 (2): 269–275. doi:10.1016/j.diabres.2014.01.010. PMID24485345. S2CID33922845.
Christensen M, Knop FK, Holst JJ, Vilsboll T (August 2009). “Lixisenatide, a novel GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus”. IDrugs. 12 (8): 503–13. PMID19629885.
McClean PL, Hölscher C (November 2014). “Lixisenatide, a drug developed to treat type 2 diabetes, shows neuroprotective effects in a mouse model of Alzheimer’s disease”. Neuropharmacology. 86: 241–58. doi:10.1016/j.neuropharm.2014.07.015. PMID25107586. S2CID24550291.
Cai HY, Yang JT, Wang ZJ, Zhang J, Yang W, Wu MN, Qi JS (January 2018). “Lixisenatide reduces amyloid plaques, neurofibrillary tangles and neuroinflammation in an APP/PS1/tau mouse model of Alzheimer’s disease”. Biochemical and Biophysical Research Communications. 495 (1): 1034–1040. doi:10.1016/j.bbrc.2017.11.114. PMID29175324.
Clinical trial number NCT00696657 for “A Randomised Controlled Clinical Trial in Type 2 Diabetes Comparing Semaglutide to Placebo and Liraglutide” at ClinicalTrials.gov
“Wegovy : Pending EC decision”. European Medicines Agency. 11 November 2021. Archived from the original on 13 November 2021. Retrieved 13 November 2021. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
^ Abd El Aziz M, Cahyadi O, Meier JJ, Schmidt WE, Nauck MA (April 2020). “Incretin-based glucose-lowering medications and the risk of acute pancreatitis and malignancies: a meta-analysis based on cardiovascular outcomes trials”. Diabetes, Obesity & Metabolism. 22 (4): 699–704. doi:10.1111/dom.13924. PMID31750601.
US patent 9474780, Bokvist BK, Coskun T, Cummins RC, Alsina-Fernandez J, “GIP and GLP-1 co-agonist compounds”, issued 2016-10-25, assigned to Eli Lilly and Co
Ahangarpour M, Kavianinia I, Harris PW, Brimble MA (January 2021). “Photo-induced radical thiol-ene chemistry: a versatile toolbox for peptide-based drug design”. Chemical Society Reviews. 50 (2). Royal Society of Chemistry: 898–944. doi:10.1039/d0cs00354a. PMID33404559. S2CID230783854.
“Mounjaro EPAR”. European Medicines Agency (EMA). 18 July 2022. Archived from the original on 12 December 2022. Retrieved 2 January 2023. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
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