Introduzione:

Il fegato è un organo importante ed è vitale per la sopravvivenza del soggetto. È responsabile di diverse e importanti funzioni nel corpo umano. Produce acidi biliari e proteine plasmatiche, immagazzina glicogeno
e produce glucosio attraverso la gluconeogenesi, gioca un ruolo nel sistema immunitario, metabolizza un numero elevato di molecole, ecc. Quindi, si, avete capito bene: è importante.
Quando qualcosa risulta dannosa per il fegato, essa si indica come epatotossico (dal greco hêpar-atos, fegato). Un chiaro esempio è l’alcol. Gli alcolisti tendono a sviluppare una malattia del fegato a un certo punto della loro vita. Tuttavia, molti farmaci da prescrizione, o anche over-the-counter, possono essere epatotossici, come l’Acetaminofene. E, come è ben dimostrato, anche gli AAS possono essere epatotossici, anche se specifici. Come sembra, solo quelli con una specifica alterazione chimica
sembrano essere maggiormente epatotossici – in particolare, quelli che presentano una metilazione in pozione C-17α.

Modifica della struttura carbossilica del Testosterone (sinistra) in posizione C-17α (destra).

In questo articolo tratterò principalmente ciò che sembra causare questa epatotossicità indotta da AAS. L’effetto epatotossico può essere riscontrato attraverso l’osservazione dei cambiamenti nei marcatori ematici del danno epatico, come Alanina Transaminasi (ALAT), Aspartato Transaminasi (ASAT), γ-glutamiltransferasi (GGT) e la Fosfatasi Alcalina (ALP). Una nota di cautela deve essere presa in considerazione quando si interpretano gli aumenti di ALAT e ASAT, poiché entrambi aumenteranno anche a causa del intyenso lavoro muscolare [1]. È bene sapere che in questi casi, ASAT sarà di solito più alto del ALAT, mantenendo un rapporto ASAT/ALAT superiore a 1. Quindi, quando questi aumentano con un rapporto inferiore a 1, si può essere più sicuri che il danno muscolare non è il colpevole dell’alterazione. Idealmente, nessun esercizio (contro-resistenza) viene svolto 1-2 settimane prima dell’esame del sangue per escludere il danno muscolare muscolare come causa dell’innalzamento, sebbene ciò dipenda anche dall’intensità del allenamento.
In rari casi, il danno al fegato potrebbe avanzare clinicamente fino allo sviluppo di ittero colestatico [2]. In questo caso, un prodotto della degradazione dei globuli rossi (bilirubina) si accumula nel corpo. L’ittero può essere osservato visivamente (tono giallo della pelle e della sclera degli
occhi), e si possono sviluppare sintomi come nausea, vomito, dolore allo stomaco e prurito. Inoltre, alcuni rari casi di peliosis hepatis (Peliosi Epatica) sono stati segnalati verificarsi come risultato dell’uso di AAS orali ad alte dosi [3]. Questa è una condizione nella quale si vengono a formare cisti piene di sangue nel fegato. La sospensione dell’AAS in questione è solitamente sufficiente e porterà alla scomparsa di queste caratteristiche cliniche entro pochi mesi. In casi più gravi, tuttavia, potrebbero richiedere un intervento chirurgico. Infine, alcuni casi in letteratura hanno riportato un’associazione tra uso di AAS e carcinoma epatico [4] e adenoma
[5].

Ho già trattato in passato tale problematica legata all’uso di AAS, ma questa volta voglio trattare la questione più nello specifico, analizzando le due ipotesi che ruotano intorno all’epatotossicità AAS-dipendente: “ipotesi dello stress ossidativo” e “ipotesi di coniugazione dell’anello D”.

L’ipotesi dello stress ossidativo:

L’ipotesi dello stress ossidativo che tratterò qui si basa su un documento che William Llewellyn, Peter Van Mol e Peter Bond hanno pubblicato [6]. Lo stress ossidativo è qualcosa che si pensa possa risultare
nell’epatotossicità osservata con l’uso di AAS, e se l’ipotesi è vera, dà qualche opportunità per contrastarla in modo migliore. Quindi, cominciamo con spiegare quello che è lo stress ossidativo.
Lo stress ossidativo è descritto da Helmut Sies come un disturbo nell’equilibrio pro-ossidante-antiossidante a favore del primo [7], che si riduce a molecole contenenti ossigeno, che sono altamente reattive (specie reattive dell’ossigeno [ROS]), sopraffacendo il sistema antiossidante. Poiché le ROS sono così altamente reattive, possono reagire con molecole come
lipidi, proteine, carboidrati e acidi nucleici (elementi costitutivi del DNA). Quando si dice “reagire con queste molecole”, si intende che danneggia queste molecole (estremamente semplificato, ma è sufficiente per far comprendere il processo).
Questi ROS provengono da varie reazioni catalizzate da enzimi come la respirazione cellulare (l’ossidazione dei macronutrienti per fornire energia), altri processi metabolici e radiazioni. La fonte primaria di ROS all’interno di una cellula sono i mitocondri, il che non è
sorprendente dato che i mitocondri sono le “centrali energetiche” della cellula. È il posto nella cellula dove i carboidrati alimentari, gli acidi grassi e le proteine (o, meglio, gli amminoacidi che le compongono) finiscono per essere ossidate per produrre energia in un processo chiamato fosforilazione ossidativa. Come suggerisce il nome, la fosforilazione ossidativa ossida e richiede ossigeno per farlo. Questo processo, tuttavia, non è perfetto. Per non complicare troppo le cose al lettore, non mi addentrerò nelle complessità delle reazioni chimiche, ma fondamentalmente, questo processo può produrre ROS come sottoprodotto (superossido in particolare).
Le cellule del corpo sono dotate di meccanismi per tenere a bada questi ROS generati (la parte antiossidante dell’equazione). In circostanze normali questo porta ad un sottile equilibrio tra i due. Avere qualche ROS qua e là nelle cellule è normale. Essi giocano un ruolo essenziale nel normale funzionamento di vari processi vitali [8]. Tuttavia, il problema nasce
quando questo equilibrio si altera a favore della parte proossidante dell’equazione: lo stress ossidativo. Questo è il momento in cui i ROS prendono il sopravvento, per così dire, e possono iniziare a creare il caos nella cellula.
Quanto sopra è un quadro un po’ troppo semplificato. Ci sono diversi tipi di ROS (radicali liberi e non radicali). Ciò che conta è dove si trovano questi ROS nella cellula e come evolvono nel tempo. Inoltre, questo interagisce con il sistema antiossidativo delle cellule, il che complica ulteriormente il quadro. Ma credo che quanto sopra sia sufficiente per dare una buona comprensione di tutto questo.
Ciò che conta è che l’epatotossicità indotta da AAS è stata ripetutamente dimostrata essere associata allo stress ossidativo nelle cellule epatiche (fegato) di modelli animali [9]. Questo fa sorgere la domanda: è solo un’associazione, o c’è una relazione causale con
l’epatotossicità indotta da AAS? Dopo aver scavato nella letteratura, sono emersi alcuni studi che sembrano sostenere una relazione causale. Uno studio svolto su un carcinoma prostatico umano epiteliale
(22Rv1) ha collegato l’attivazione del recettore degli androgeni (AR) a un aumento dei ROS basali [10]. Più tardi, lo stesso gruppo ha pubblicato una ricerca applicando un disegno di studio simile. Questo
studio ha confermato i precedenti risultati e ha anche dimostrato che l’aumento dei ROS è dovuto a un aumento indotto dall’AAS nella β-ossidazione mitocondriale degli acidi grassi [11]. Quindi, l’attivazione di
l’AR porta a una maggiore ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri, con conseguente maggiore produzione di ROS come sottoprodotto. Da notare che questo studio ha anche trovato un aumento dell’mRNA della carnitina
palmitoiltransferasi (CPT1). Tutto quello che dovete sapere è che la CPT1 è considerata essere l’enzima che regola la velocità nel processo di ossidazione mitocondriale degli acidi grassi. Quindi, se si aumenta
la CPT1, si aumenta l’ossidazione mitocondriale degli acidi grassi.
Ora, le cellule del cancro alla prostata non sono cellule del fegato, ovviamente. Ma ciò che è interessante è che l’AAS 17α-alchilato Fluoxymesterone e Metilandrostanolone hanno dimostrato di
aumentare l’attività del CPT1 nel fegato di ratto [12]. Inoltre, se si guardano agli epatociti di ratto (cellule epatiche) trattati con AAS 17α-alchilati, si vedrà il gonfiore dei mitocondri e solo cristae leggermente definite [13]. (Le criste sono quelle pieghe caratteristiche della membrana interna dei mitocondri). Infatti, la produzione di ROS è una causa nota di gonfiore mitocondriale, e
il gonfiore è un fattore importante che porta alla successiva morte cellulare [14]. Quindi, apparentemente, suggerisce un potenziale ruolo dello stress ossidativo. Questo non vuol dire che qualsiasi aumento nella produzione di energia di una cellula sia negativo. Usando i muscoli aumenta anche la produzione di energia nelle cellule muscolari. Di conseguenza, più ROS vengono prodotti anche in queste cellule. In contrasto con l’aumento di ROS indotto dall’AAS nelle cellule del fegato, questi aumenti sono transitori invece che continui. Inoltre, le cellule muscolari differiscono nei loro meccanismi antiossidanti per gestire questa condizione. Quindi, normalmente, questo non è assolutamente un problema. Tuttavia, l’esercizio intenso e prolungato può anche provocare danni ossidativi alle molecole delle cellule muscolari [15].

L’ipotesi dello stress ossidativo nella epatotossicità indotta da AAS come descritto da Bond et
al. [49]. 1 Un androgeno si lega a, e attiva, il recettore degli androgeni (AR) nelle cellule epatiche. Questo porta a 2 la sovra-regolazione della Carnitina Palmitoiltransferasi 1 (CPT1), l’enzima che regola il tasso di β-ossidazione degli acidi grassi (FA). Si pensa che questo porti a
3 un aumento della β-ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri.
Di conseguenza, 4 la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) è aumentata. L’aumento dei ROS poi danneggia i mitocondri, il che sembra essere alla base dell’epatotossicità indotta dall’AAS.


Ora, se si integrassero gli antiossidanti (mitocondriali), si allevierebbe questo danno? Può darsi. Mentre non c’è un trial di buona qualità che valuti questo, uno studio osservazionale su 320 atleti dimostra qualcosa del genere [16]. In breve, gli utilizzatori di AAS che hanno preso un supplemento contenente alcuni composti antiossidanti non ha mostrato alcun aumento dei marcatori di danno epatico dopo il ciclo rispetto a quelli che non hanno assunto quel supplemento. Ancora una volta, questo sarebbe in linea con lo stress ossidativo che gioca un ruolo causale nell’epatotossicità indotta da AAS.
Infine, sembra che l’epatotossicità indotta da AAS potrebbe essere legata all’attivazione del AR nelle cellule epatiche. In un vecchio studio del 1964, Marquardt et al. non sono riusciti a dimostrare che l’AAS non 17α-alchilato produce test di funzionalità epatica anormali [17]. Infatti, gli AAS 17α-alchilati mostrano segni di epatotossicità in diversi studi, mentre non si vede questo con AAS non-17αalchilati, nemmeno con un alto dosaggio di 600 mg di Testosterone Enantato settimanale [18].
La 17α-alchilazione sembra quasi necessaria per rendere epatotossico un AAS, probabilmente perché è l’unica alterazione che lo rende sufficientemente biodisponibile per via orale. E, di conseguenza, porta ad
alte concentrazioni del composto nel fegato. Ma possiamo individuare le differenze tra i vari AAS 17α-alchilati che riguardano la loro capacità di attivare l’AR? Certamente sembra così. In generale, sembra che sia vero quanto segue:


Epatotossicità = resistenza alla decomposizione epatica×potenza di attivazione del AR


Quindi, facciamo un esempio. Il Methyltrienolone (R1881) ha un’affinità molto alta per l’AR, ha un’alta potenza per la transattivazione dell’AR [19], ed è fortemente resistente al metabolismo epatico.
Come tale, è un composto ideale per un saggio dei siti di legame agli androgeni [20]. Infatti, un studio clinico che impiega un basso dosaggio dello steroide (≤1 mg al giorno) ha dimostrato un significativo
aumento dei marcatori di danno epatico entro due settimane [21]. Gli autori lo hanno definito “(…) attualmente lo steroide più epatotossico”.
Lo steroide 17α-alchilato meno epatotossico è solitamente considerato l’Oxandrolone. Anche con alti dosaggi fino a 80mg al giorno, mostra solo deboli segni di epatotossicità [22]. Mentre lo steroide è abbastanza resistente al metabolismo epatico [23], ha una bassa affinità
per il AR [23]. La sua potenza relativa in termini di transattivazione AR è anche quasi 100 volte inferiore a quella del Methyltrienolone [19]. Allo stesso modo, anche l’Oxymetholone ha una
bassa affinità per l’AR [23] e la sua potenza in termini di transattivazione AR è molto simile a quella dell’Oxandrolone [19]. Non sorprende che mostri segni di epatotossicità solo in una minoranza di pazienti, nonostante gli alti dosaggi (100-150 mg al giorno) [24].

L’ipotesi di coniugazione dell’anello D:

Avete mai sfogliato il libro Doping in Sports di Thieme e
Hemmersbach? [25] In questo libro gli autori notano che non c’è correlazione tra la tossicità epatica e gli effetti farmacologici primari (cioè gli effetti anabolizzanti) – il che è sufficientemente ovvio perché gli AAS non 17α-alchilati sono rapidamente metabolizzati nel fegato, quindi la loro concentrazione in loco non sarebbe come quella dei 17α-alchilati. Naturalmente, non si troverà una correlazione se si guarda solo a questo fattore. Bisogna anche prendere in considerazione la sua resistenza al metabolismo epatico come è stato fatto con l’ipotesi dello stress ossidativo descritta sopra.

In ogni caso, questo ha portato gli autori a formulare un’alternativa
ipotesi di ciò che causa l’epatotossicità indotta da AAS. E sembrava essere l’unica. Essi suggeriscono che l’epatotossicità è probabilmente dovuta alla coniugazione dell’anello D con l’acido glucuronico. Questo processo è chiamato glucuronidazione ed è una cosiddetta comune reazione di fase 2 nel metabolismo del farmaco. Rende la molecola madre più solubile in acqua, facilitando così la sua escrezione nelle urine.

Il gruppo 17β-glucuronide (in blu) attaccato al anello D di uno steroide 17α-metilato
(gruppo 17α-metilico in rosso).


È semplicemente l’attaccamento (coniugazione) dell’acido glucuronico
alla molecola madre (vedi figura sopra). Quando il Testosterone con un gruppo 17β-glucuronide (così come diversi estrogeni con questa modifica) viene iniettato nel ratto, il flusso biliare è inibito [521]. Presumibilmente, perché questi composti condividono somiglianze strutturali con gli acidi biliari, questi composti competono con gli acidi biliari per legarsi
a certi recettori.
Tuttavia, a parte questo, non c’è molta sostanza per sostenere questa ipotesi come la ragione per l’epatotossicità indotta da AAS, soprattutto
perché molti degli AAS non 17α-alchilati, compreso il Testosterone, subiscono la glucuronizzazione del loro gruppo 17β-idrossi. Eppure questi non sono sensibilmente epatotossici. Infatti, la 17βglucuronidazione è stata identificata solo per alcuni AAS 17α-alchilati, e sembra che essi
subiscono questo processo solo in piccola misura [26]. Così, ironicamente, se questa ipotesi fosse vera, o significativa, ci si aspetterebbe l’epatotossicità con il Testosterone ma non con gli AAS 17α-alchilati.

Conclusioni sulle ipotesi esposte:

Non è sicuramente una novità per l’utilizzatore medio, ma anche per il semplice soggetto interessato all’argomento PEDs, che gli AAS metilati in C-17 (17α-alchilati) abbiano un effetto epatotossico con lievi variabili tra molecole aventi la stessa modifica strutturale. E non è nemmeno una rivelazione che la supplementazione con antiossidanti (vedi NAC e Silimarina) possa ridurre tale effetto. Di conseguenza, l’ipotesi dello stress ossidativo sembra essere la principale causa del epatotossicità AAS-indotta. Ma non l’unico fattore.

Nell’ultimo decennio si è aggiunto ai classici composti antiossidanti l’uso di acidi biliari come l’Acido Ursodesossicolico e l’Acido Tauroursodesossicolico assunti oralmente.

L’Acido Ursodesossicolico è un acido biliare secondario che deriva dal metabolismo dell’acido colico da parte del microbiota umano intestinale. Il suo nome deriva dal fatto che è il principale acido biliare negli orsi (dal latino ursus). In biologia e biochimica lo si etichetta con l’acronimo UDCA. Il nome completo del UDCA è Acido 3α,7β-diidrossi-5β-colanoico.[27]

Acido Ursodesossicolico (UDCA)

L’Acido Tauroursodesossicolico (TUDCA) è un acido biliare ambifilico. È la forma coniugata di Taurina ed il precedentemente citato Acido Ursodeossicolico (UDCA). Il nome completo del TUDCA è 2-{(4R)-4-[(1R,3aS,3bR,4S,5aS,7R,9aS,9bS,11aR)-4,7-Dihydroxy-9a,11a-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-1-yl]pentanamido} acido etan-1-sulfonico.[28]

Acido Tauroursodesossicolico (TUDCA)

l’UDCA è approvato per il trattamento della cirrosi biliare primaria.[1][2] Di conseguenza, l’Acido Ursodesossicolico (UDCA) ha mostrato effetti epatoprotettivi. Tuttavia, i suoi meccanismi molecolari sottostanti rimangono poco chiari. Per tale motivazione, sono stati condotti alcuni studi come quello di Da Jung Kim et al. nel quale è stato osservato l’effetto epatoprotettivo dell’UDCA e della vitamina E utilizzando la metabolomica e l’analisi metagenomica. In questo studio, sono stati analizzati campioni di sangue e urine di pazienti con obesità e disfunzione epatica. Nove pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere UDCA (300 mg due volte al giorno), e 10 soggetti hanno ricevuto la vitamina E (400 UI due volte al giorno) per 8 settimane. L’UDCA ha migliorato significativamente i punteggi della funzionalità epatica dopo 4 settimane di trattamento e ha ridotto efficacemente i livelli epatici di acido Desossicolico e di microRNA-122 nel siero. Per comprendere meglio il suo meccanismo protettivo, è stato condotto uno studio di metabolomica globale ed è stato scoperto che l’UDCA ha regolato le tossine uremiche (acido ippurico, solfato di p-cresolo e metaboliti derivati dall’indolo), gli antiossidanti (solfato di ascorbato e N-acetil-L-cisteina) e il percorso fenilalanina/tirosina. Inoltre, il coinvolgimento del microbioma, in particolare di Lactobacillus e Bifidobacterium, è stato dimostrato attraverso l’analisi metagenomica delle vescicole extracellulari derivate dai batteri. Nel frattempo, il trattamento con vitamina E non ha portato a tali alterazioni, tranne che ha ridotto le tossine uremiche e la disfunzione epatica. I nostri risultati hanno suggerito che entrambi i trattamenti erano efficaci nel migliorare la funzione epatica, anche se attraverso meccanismi diversi.

Schema dei potenziali meccanismi terapeutici del trattamento con UDCA. L’analisi metabolomica ha rivelato che l’UDCA riduce i principali composti nei percorsi fenilalanina/tirosina e triptofano, tra cui fenilalanina, fenilacetato, acetilfenilalanina, aldeide 3,4-idrossifenilacetato, dopamina-3-O-solfato, idrossibenzaldeide, p-cresolo solfato, idrossicynurenamina, idrossindolo e acido ippurico, nel plasma e nelle urine. I metaboliti intermedi degli aminoacidi aromatici come l’idrossimelatonina, l’acido benzoico e l’acido salicilico sono stati aumentati. I forti antiossidanti come l’ascorbato, l’acetiltriptofano e la N-acetil-L-cisteina erano elevati. Inoltre, la disintossicazione delle tossine uremiche tramite glucuronidazione (idrossimetossiindolo glucuronide e p-cresolo glucuronide) è stata osservata dopo il trattamento UDCA. Tuttavia, la vitamina E ha ridotto l’acido indolo-propionico, il solfato di indoxile, la 3-ketosphinganina e la sfingosina, che non sono stati regolati dall’UDCA. Il colore blu indica una diminuzione del livello del metabolita, e il colore rosso indica un aumento del livello del metabolita dopo il trattamento UDCA. I metaboliti che sono cambiati dopo il trattamento con vitamina E sono contrassegnati da un asterisco (*). I metaboliti che sono stati possibilmente regolati da modifiche batteriche sono contrassegnati da un colore viola.

Inoltre, si sa che l’UDCA a livello epatico stimola la secrezione di ATP da parte degli epatociti[29]; sebbene il significato di quest’azione non è ancora noto. Si sa però che interagisce col sistema dei citocromi P450 e che riduce la Glicuronazione degli estrogeni sintetici e non solo.[30] Vi ricorda qualcosa? Esatto! L’ipotesi di coniugazione dell’anello D e la sua potenzialità di essere parte dell’effetto epatotossico AAS-indotto! Se a ciò aggiungiamo che l’UDCA possiede la capacità di attivare direttamente il recettore per i glucocorticoidi, che contribuirebbe ad allargare i meccanismi della sua azione anticolestatica ed antinfiammatoria sul parenchima epatico [31], e che stimola la sintesi del glutatione (GSH), potente antiossidante endogeno, attraverso l’intervento delle chinasi dipendenti dai fosfoinositidi (PI-3K e PKB) [32], ciò fa si che l’UDCA risulti la chiave di volta nella protezione epatica durante l’uso di AAS con marcata resistenza al metabolismo epatico in abbinamento ai largamente utilizzati NAC (precursone ad alta biodisponibilità del Glutatione) e Silimarina.

Quanto detto non rappresenta ne un consiglio medico ne una scusa per abusare di AAS di qualsiasi tipo! Si tratta semplicemente della divulgazione di informazioni che la seria ricerca scientifica ha permesso di estrapolare, per il momento…

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:

  1. W. J. Meyer, A. Webb, C. A. Stuart, J. W. Finkelstein, B. Lawrence, and P. A. Walker. Physical and hormonal evaluation of transsexual patients: a longitudinal study. Archives of sexual behavior, 15(2):121–138, 1986.
  2. A. M. Elsharkawy, S. McPherson, S. Masson, A. D. Burt, R. T. Dawson, and M. Hudson. Cholestasis secondary to anabolic steroid use in young men. Bmj, 344, 2012.
  3. J. Nadell and J. Kosek. Peliosis hepatis. twelve cases associated with oral androgen therapy. Archives of pathology & laboratory medicine, 101(8):405–410, 1977.
  4. F. L. Johnson, K. Lerner, M. Siegel, J. Feagler, P. Majerus, J. Hartmann, and E. D. Thomas. Association of androgenic-anabolic steroid therapy with development of hepatocellular carcinoma. The Lancet, 300(7790):1273–1276, 1972.
  5. L. Hernandez-Nieto, M. Bruguera, J. A. Bombi, L. Camacho, and C. Rozman. Benign liver-cell adenom associated with long-term administration of an androgenic-anabolic steroid (methandienone). Cancer,40(4):1761–1764, 1977.
  6. P. Bond, W. Llewellyn, and P. Van Mol. Anabolic androgenic steroid-induced hepatotoxicity. Medical Hypotheses, 93:150–153, 2016.
  7. H. Sies et al. Oxidative stress: introductory remarks. Oxidative stress, 501:1–8, 1985.
  8. K. Brieger, S. Schiavone, F. J. Miller Jr, and K.-H. Krause. Reactive oxygen species: from health to disease. Swiss medical weekly, 142:w13659, 2012.
  9. S. P. Frankenfeld, L. P. Oliveira, V. H. Ortenzi, I. C. Rego-Monteiro, E. A. Chaves, A. C. Ferreira, A. C. Leitáo, D. P. Carvalho, and R. S. Fortunato. The anabolic androgenic steroid nandrolone decanoate disrupts redox homeostasis in liver, heart and kidney of male wistar rats. PloS one, 9(9):e102699, 2014.
  10. J. H. Pinthus, I. Bryskin, J. Trachtenberg, J.-P. Luz, G. Singh, E. Fridman, and B. C. Wilson. Androgen induces adaptation to oxidative stress in prostate cancer: implications for treatment with radiation therapy. Neoplasia, 9(1):68–80, 2007.
  11. H. Lin, J.-P. Lu, P. Laflamme, S. Qiao, B. Shayegan, I. Bryskin, L. Monardo, B. C. Wilson, G. Singh, and J. H. Pinthus. Inter-related in vitro effects of androgens, fatty acids and oxidative stress in prostate cancer: a mechanistic model supporting prevention strategies. International journal of oncology, 37(4):761–766, 2010.
  12. M. Guzmán, A. Saborido, J. Castro, F. Molano, and A. Megias. Treatment with anabolic steroids increases the activity of the mitochondrial outer carnitine palmitoyltransferase in rat liver and fast-twitch muscle. Biochemical pharmacology, 41(5):833–835, 1991.
  13. R. Gragera, A. Saborido, F. Molano, L. Jimenez, E. Muñiz, and A. Megias. Ultrastructural changes induced by anabolic steroids in liver of trained rats. Histology and histopathology, 1993.
  14. X. Chapa-Dubocq, V. Makarov, and S. Javadov. Simple kinetic model of mitochondrial swelling in cardiac cells. Journal of cellular physiology, 233(7):5310–5321, 2018.
  15. S. K. Powers, L. L. Ji, A. N. Kavazis, and M. J. Jackson. Reactive oxygen species: impact on skeletal muscle. Comprehensive Physiology, 1(2):941–969, 2011.
  16. T. A. Pagonis, G. N. Koukoulis, C. S. Hadjichristodoulou, P. N. Toli, and N. V. Angelopoulos. Multivitamins and phospholipids complex protects the hepatic cells from androgenic-anabolic-steroids-induced toxicity. Clinical Toxicology, 46(1):57–66, 2008.
  17. G. H. Marquardt, C. E. Logan, W. G. Tomhave, and R. M. Dowben. Failure of non-17-alkylated anabolic steroids to produce abnormal liver function tests. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 24(12):1334–1336, 1964.
  18. S. Bhasin, L. Woodhouse, R. Casaburi, A. B. Singh, D. Bhasin, N. Berman, X. Chen, K. E. Yarasheski, L. Magliano, C. Dzekov, et al. Testosterone dose-response relationships in healthy young men. American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism, 281(6):E1172–E1181, 2001.
  19. C. J. Houtman, S. S. Sterk, M. P. Van de Heijning, A. Brouwer, R. W. Stephany, B. Van der Burg, and E. Sonneveld. Detection of anabolic androgenic steroid abuse in doping control using mammalian reporter gene bioassays. Analytica chimica acta, 637(1-2):247–258, 2009.
  20. C. Bonne and J.-P. Raynaud. Assay of androgen binding sites by exchange with methyltrienolone (r 1881). Steroids, 27(4):497–507, 1976.
  21. H. L. Krüskemper and G. Noell. Liver toxicity of a new anabolic agent: methyltrienolone (17α-methyl-4, 9, 11-estratriene-17β-ol-3-one). Steroids, 8(1):13–24, 1966.
  22. C. Grunfeld, D. P. Kotler, A. Dobs, M. Glesby, S. Bhasin, O. S. Group, et al. Oxandrolone in the treatment of hiv-associated weight loss in men: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 41(3):304–314, 2006.
  23. J. A. Kemppainen, E. Langley, C.-i. Wong, K. Bobseine, W. R. Kelce, and E. M. Wilson. Distinguishing androgen receptor agonists and antagonists: distinct mechanisms of activation by medroxyprogesterone acetate and dihydrotestosterone. Molecular Endocrinology, 13(3):440–454, 1999.
  24. U. R. Hengge, K. Stocks, S. Faulkner, H. Wiehler, C. Lorenz, W. Jentzen, D. Hengge, and G. Ringham. Oxymetholone for the treatment of hiv-wasting: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase iii trial in eugonadal men and women. HIV clinical trials, 4:150–163, 2003.
  25. A. Sansone, F. Romanelli, M. Sansone, A. Lenzi, and L. Di Luigi. Gynecomastia and hormones. Endocrine, 55(1):37–44, 2017.
  26. W. Schänzer. Metabolism of anabolic androgenic steroids. Clinical chemistry, 42(7):1001–1020, 1996.
  27. Hofmann AF, Medical dissolution of gallstones by oral bile acid therapy, in American Journal of Surgery, vol. 158, n. 3, settembre 1989, pp. 198–204.
  28. Boatright, Jeffrey H.; Nickerson, John M.; Moring, Anisha G.; Pardue, Machelle T. (2009). “Bile acids in treatment of ocular disease”Journal of Ocular Biology, Diseases, and Informatics2 (3): 149–159. 
  29. Nathanson MH et al. Stimulation of ATP secretion in the liver by therapeutic bile acids. Biochem J. 2001; 358(Pt 1):1-5.
  30. Weitzel C et al. Ursodeoxycholic acid induced activation of the glucocorticoid receptor in primary rat hepatocytes. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005 Feb; 17(2):169-77.
  31. Sanchez Pozzi EJ et al. Ursodeoxycholate reduces ethinylestradiol glucuronidation in the rat: role in prevention of estrogen-induced cholestasis. J Pharmacol Exp Ther. 2003 Jul; 306(1):279-86.
  32. Arisawa S et al. Ursodeoxycholic acid induces glutathione synthesis through activation of PI3K/Akt pathway in HepG2 cells. Biochem Pharmacol. 2009 Mar 1;77(5):858-66.

Una risposta a "Una analisi approfondita sulla epatotossocita AAS-dipendente."

Rispondi a taniapizzamiglio Cancella risposta

Inserisci i tuoi dati qui sotto o clicca su un'icona per effettuare l'accesso:

Logo di WordPress.com

Stai commentando usando il tuo account WordPress.com. Chiudi sessione /  Modifica )

Foto Twitter

Stai commentando usando il tuo account Twitter. Chiudi sessione /  Modifica )

Foto di Facebook

Stai commentando usando il tuo account Facebook. Chiudi sessione /  Modifica )

Connessione a %s...