ADIPONECTINA – UN PEPTIDE “CHIAVE” PER IL MIGLIORAMENTO DELLA COMPOSIZIONE CORPOREA.

L’Adiponectina (denominata anche come GBP-28, apM1, AdipoQ, Acrp30 e Liponectine[1]) è un ormone proteico coinvolto nella regolazione dei livelli di glucosio e nella scomposizione degli acidi grassi. Nell’uomo è codificato dal gene ADIPOQ ed è prodotto nel tessuto adiposo. [2]

Nel 1995, l’Adiponectina è stata inizialmente osservata esercitare una azione di differenziazione degli adipociti 3T3-L1 (Scherer PE et al.).[3] Essa venne infatti scoperta nel 1995 da quattro diversi gruppi di ricerca che lavoravano indipendentemente l’uno dall’altro.[4] Nel 1996 è stato osservato che nei topi l’Adiponectina è la trascrizione dell’mRNA più espressa negli adipociti.[2] Nel 2007, l’Adiponectina è stata osservata essere una trascrizione altamente espressa nei preadipociti [5] (precursori delle cellule adipose) che si differenziano in adipociti.[5][6]

L’omologo umano è stato identificato come la trascrizione più abbondante nel tessuto adiposo. Contrariamente alle aspettative, nonostante venga sintetizzata nel tessuto adiposo, l’Adiponectina risultata essere sottoregolata nei soggetti obesi.[7][8][9] Questa sottoregolazione non è stata completamente spiegata. Il gene è stato localizzato nel cromosoma 3q27, una regione evidenziata per avere una certa influenza nella suscettibilità genetica al diabete di tipo 2 e all’obesità. Il trattamento con diverse forme di Adiponectina è stato in grado di migliorare il controllo dell’Insulina, della glicemia e dei livelli di Trigliceridi nei modelli murini.

Il gene è stato studiato per le variabili che predispongono al diabete di tipo 2.[9][5][10][11][12][13]Diversi polimorfismi a singolo nucleotide nella regione codificante e nella sequenza circostante sono stati identificati in diverse popolazioni, con prevalenze, gradi di associazione e forza di effetto variabili sul diabete di tipo 2. La Berberina, un alcaloide isochinolina, ha dimostrato di aumentare l’espressione del Adiponectina [14], il che spiega, in parte, i suoi effetti benefici sui disturbi metabolici. Topi nutriti con gli acidi grassi Omega-3 Acido Eicosapentaenoico (EPA) e Acido Docosaesaenoico (DHA) hanno mostrato un aumento dell’Adiponectina plasmatica.[15] Anche la Curcumina, la Capsaicina, il Gingerolo e le Catechine hanno mostrato di poter aumentare l’espressione dell’Adiponectina.[16]

La distribuzione filogenetica include l’espressione negli uccelli [17] e nei pesci.[18]

L’Adiponectina è un polipeptide (proteina) composto da una catena di 247 aminoacidi. Esistono quattro regioni distinte nella struttura molecolare della Adiponectina. La prima regione è formata da una breve sequenza di segnali che interessa l’ormone nella secrezione all’esterno della cellula; la seconda regione varia tra le specie; la terza è una regione composta di 65 aminoacidi con somiglianza con le proteine del Collagene; l’ultima è un dominio globale. Nel complesso questa proteina mostra una somiglianza con i fattori del complemento 1Q (C1Q). Tuttavia, quando è stata determinata la struttura tridimensionale della regione globulare, è stata osservata una sorprendente somiglianza con il TNFα (Fattore di Necrosi Tumorale α), nonostante sequenze proteiche non correlate.[19]

Come già accennato, l’Adiponectina è un ormone proteico che modula una serie di processi metabolici, tra i quali la regolazione del glucosio e l’ossidazione degli acidi grassi.[7] L’Adiponectina viene secreta dal tessuto adiposo (e anche dalla placenta in gravidanza [20]) nel flusso ematico ed è molto abbondante nel plasma rispetto a molti altri ormoni. Molti studi hanno scoperto che l’Adiponectina è inversamente correlata all’indice di massa corporea nelle popolazioni di pazienti.[8] Tuttavia, una meta analisi non è stata in grado di confermare questa associazione negli adulti sani.[21] Le concentrazioni circolanti di Adiponectina aumentano durante la restrizione calorica negli animali e nell’uomo, come nei pazienti con anoressia nervosa. Questa osservazione è senza dubbio sorprendente, dato che l’Adiponectina è sintetizzata nel tessuto adiposo. Tuttavia, un recente studio suggerisce che il tessuto adiposo nel midollo osseo, che aumenta durante la restrizione calorica, contribuisce alle elevate concentrazioni ematiche di Adiponectina in tale contesto.[22]

Topi transgenici con elevati livelli di Adiponectina mostrano una ridotta differenziazione degli adipociti e un aumento del dispendio energetico associato al disaccoppiamento mitocondriale.[23] L’ormone in questione svolge un ruolo nella soppressione delle alterazioni metaboliche correlate al diabete di tipo 2, [8] obesità, aterosclerosi, [7] epatopatia adiposa non alcolica (NAFLD) e un fattore di rischio indipendente per la sindrome metabolica.[24] L’Adiponectina in associazione con la Leptina ha dimostrato di invertire completamente lo stato di insulino-resistenza nei topi.[25]

L’Adiponectina viene secreta nel flusso sanguigno dove rappresenta circa lo 0,01% di tutte le proteine plasmatiche ad un dosaggio di circa 5-10μg/mL (mg/L). Negli adulti, le concentrazioni plasmatiche sono più elevate nelle femmine rispetto ai maschi e sono ridotte nei diabetici rispetto ai non diabetici. La riduzione del peso ne aumenta significativamente le concentrazioni circolanti.[26]

L’Adiponectina si auto-associa automaticamente in strutture più grandi. Inizialmente, tre molecole di Adiponectina si legano insieme per formare un omotrimero. I trimeri continuano ad auto-associarsi e formano esameri o dodecameri. Come la concentrazione plasmatica, i livelli relativi delle strutture di ordine superiore sono sessualmente dimorfici, dove le femmine hanno livelli maggiori delle forme ad alto peso molecolare. Studi recenti hanno dimostrato che la forma ad alto peso molecolare può essere quella biologicamente più attiva per quanto riguarda l’omeostasi del glucosio.[27] L’Adiponectina ad alto peso molecolare è stata inoltre osservata associarsi ad un minor rischio di diabete con un’entità di associazione simile all’Adiponectina totale.[28] Tuttavia, si è scoperto che la malattia coronarica è associata positivamente con l’Adiponectina ad alto peso molecolare, ma non con l’Adiponectina a basso peso molecolare.[29]

L’Adiponectina esercita alcuni dei suoi effetti di riduzione del peso attraverso il cervello. Questa azione è simile a quella esercitata dalla Leptina[9]; l’Adiponectina e la Leptina possono agire sinergicamente.

L’Adiponectina non si lega ad un solo recettore. Finora, sono stati identificati due recettori con l’omologia dei recettori accoppiati a proteine G (GPCRs) e un recettore simile alla famiglia delle Caderine [30][31]:

• Recettore 1 dell’adiponectina (AdipoR1)
• Recettore 2 dell’adiponectina (AdipoR2)
• T-caderina – CDH13

Questi recettori hanno specificità tissutali distinte all’interno del corpo e hanno affinità diverse con le varie forme di Adiponectina. I recettori influenzano a valle l’AMP chinasi, un importante punto di controllo del tasso metabolico cellulare. L’espressione dei recettori è correlata ai livelli di Insulina, cosa osservata nei modelli murini diabetici, in particolare nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo.[32][33] Nel 2016 l’Università di Tokyo annunciò l’avvio di un’indagine, spinta dalle richieste fatte in modo anonimo, sulla presunta falsificazione dei dati rilasciati sull’identificazione dei recettori AdipoR1 e AdipoR2.[34]

Sia AdipoR1 che AdipoR2 sono orientati in modo opposto ai GPCR nella membrana (cioè N-terminale citoplasmatico, C-terminale extracellulare) e non si legano alle proteine G di memnrana.[35] I recettori dell’Adiponectina, AdipoR1 e AdipoR2, fungono da recettori per l’Adiponectina globulare e integrale e mediano un aumento delle attività dei ligandi AMPK e PPAR-α, nonché l’ossidazione degli acidi grassi e l’assorbimento del glucosio per attività dell’Adiponectina.[35][36]

Gli effetti legati all’attività della Adiponectina sono:

1. Regolazione del flusso del glucosio ematico

• riduzione della gluconeogenesi
• Aumento dell’assorbimento cellulare di glucosio [7][9][11]

2. Catabolismo lipidico

• β-ossidazione [9]
• Liberazione dei trigliceridi [9]

3. Protezione dalla disfunzione endoteliale (aspetto importante della formazione aterosclerotica)

4. Miglioramento della Sensibilità all’Insulina

5. Perdita di peso

6. Controllo del metabolismo energetico [11]

7. Sovraregolazione delle proteine disaccoppianti (UCP) [23]

8. Riduzione del TNF-α.

Regolazione dell’Adiponectina:

• L’obesità è associata alla riduzione dell’Adiponectina.
• L’esatto meccanismo di regolazione non è noto, ma l’Adiponectina potrebbe essere regolata da meccanismi post-trasduzionali nelle cellule.[37]

Bassi livelli di Adiponectina sono associati all’ADHD negli adulti.[38]

È stato scoperto che i livelli di Adiponectina sono aumentati nei pazienti con artrite reumatoide che rispondono alla terapia con DMARD o inibitori del TNF. [39]

Il rilascio di Adiponectina indotto dall’esercizio fisico ha aumentato la crescita dell’ippocampo e ha portato a risposte antidepressive nei topi.[40]

Un basso livello di Adiponectina è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di:

• Sindrome metabolica [24]
• Diabete mellito di tipo II [9] [5] [10] [12] [13]

I livelli circolanti di Adiponectina possono essere indirettamente aumentati attraverso modifiche dello stile di vita e alcuni farmaci come le Statine.[41]

Esistono dei composti sintetici che interagiscono con i recettori dell’Adiponectina come l’AdipoRon,  un agonista selettivo, attivo per via orale, del recettore 1 (AdipoR1) e del recettore 2 dell’Adiponectina (AdipoR2) (Kd = 1,8 μM e 3,1 μM, rispettivamente).[42] L’Università di Tokyo che nel 2016 annunciò l’avvio dell’indagine, spinta dalle richieste fatte in modo anonimo, sulla presunta falsificazione dei dati rilasciati sull’identificazione dei recettori AdipoR1 e AdipoR2, si è occupata anche di questo agonista selettivo dei recettori per l’Adiponectina.[34]

È stato riportato che estratti di patate dolci aumentano i livelli di Adiponectina portando, quindi, ad un miglioramento del controllo glicemico nell’uomo.[43] Tuttavia, una review sistematica ha concluso che non vi sono prove sufficienti a supporto del consumo di patate dolci per il trattamento del diabete mellito di tipo 2.[44]

L’Adiponectina è apparentemente in grado di attraversare la barriera emato-encefalica [45] sebbene esistano dati contrastanti a riguardo.[46] L’Adiponectina ha un’emivita di 2,5 ore nell’uomo.[47]

Ho accennato pocanzi al AdipoRon, agonista sintetico dei recettori per l’Adiponectina AdipoR1 e AdipoR2.[42] Analogamente all’Adiponectina, questa molecola attiva la segnalazione del AMPK e del PPARα causando un miglioramento dell’insulino sensibilità, della dislipidemia e dell’intolleranza al glucosio nei topi db/db (un modello animale per il diabete di tipo II e l’obesità).[42][48] Inoltre, è stato scoperto che AdipoRon estende la durata della vita dei topi db/db alimentati con una dieta ricca di grassi, oltre a migliorarne la resistenza all’esercizio fisico. [42] [48] [49] La molecola è stata scoperta da ricercatori giapponesi nel 2013 attraverso la revisione della letteratura disponibile, ed è il primo agonista dei recettori per l’Adiponectina attivo per via orale ad essere stato identificato.[42][48]

Gli agonisti del recettore dell’Adiponectina come AdipoRon hanno attirato l’interesse come potenziali terapie per il trattamento dell’obesità, del diabete, delle malattie cardiovascolari, della malattia del fegato grasso non alcolico e una panoplia di altre condizioni.[42][48] Inoltre, è stato recentemente chiarito il ruolo di mediatore dell’adiponectina sugli effetti antidepressivi, ansiolitici e neurogenici indottidall’esercizio fisico. [50][51][52] E’ interessante notare che l’aumento dei livelli di Adiponectina dopo una seduta di esercizio fisico moderato perdura per per 24 a 72 ore. La disregolazione dell’espressione dell’Adiponectina è stata anche implicata nella patologia dei disturbi dell’umore, dei disturbi d’ansia, dei disturbi alimentari, dei disturbi neurodegenerativi e di vari altri disturbi neuropsichiatrici.[53] Inoltre, è stato determinato che l’esercizio fisico migliora la resistenza all’insulina attraverso l’attivazione del recettore AdipoR1.[54] Come tale, gli agonisti del recettore dell’Adiponectina sono un target terapeutico molto interessante per il trattamento di una varietà di condizioni diverse.[42][48][52][53] Inoltre, è stato suggerito che potrebbero essere potenzialmente utilizzati come sostituti dell’esercizio fisico per ottenere benefici simili sulla salute fisica e mentale.[42][48][52][55] Questa opzione è da prendere in considerazione solo e soltanto in quei soggetti impossibilitati a svolgere attività fisica “significativa”.

A causa delle limitazioni nella produzione di Adiponectina biologicamente attiva, gli agonisti degli AdipoRs adiponectino-mimetici sono stati suggeriti come possibili alternative per espandere l’opportunità di sviluppare agenti anti-diabetici. Basandosi sulla struttura cristallina del AdipoR1, i ricercatori hanno progettato gli agonisti dei peptidi del AdipoR1 usando la simulazione del docking proteico-peptidico analizzando le loro capacità di legame per i recettori e le funzioni biologiche attraverso la risonanza plasmonica di superficie (SPR) e l’analisi biologica. Sono stati selezionati e confermati tre peptidi candidati, BHD1028, BHD43 e BHD44 per attivare le vie del segnale mediate da AdipoR1. Al fine di migliorare la stabilità e la solubilità degli agonisti peptidici, i peptidi candidati sono stati PEGilati. Il BHD1028 PEGilato ha mostrato la sua attività biologica alla concentrazione nano-molare e potrebbe essere un potenziale agente terapeutico per il trattamento del diabete. Inoltre, l’SPR e tecniche di screening virtuale possono essere potenzialmente applicate ad altri processi di screening di farmaci peptidici per le proteine ​​del recettore di membrana.[56]

 

Altre forme di agonisti dei recettori per l’Adiponectina sono i peptidi ADP-355 e ADP-399 [57], i non-peptidi (–)-Arctigenina, Arctiina, Gramina,  Matairesinol, Deoxyschizandrina, Parthenolide,
Syringing e Taxifoliol.[58] L’ADP-400 è invece un peptide antagonista del recettore per l’Adiponectina. [58]

Date le potenzialità legate all’Adiponectina, l’uso e la diffusione degli agonisti sintetici dei suoi recettori nella sottocultura del BodyBuilding, in particolare, e del Fitness, in generale, non sarà di certo un evento improbabile nel prossimo futuro. In attesa di questo evento, diversi divulgatori d’oltre oceano, più o meno autorevoli, hanno incominciato a cercare soluzioni OTC per incrementare la sintesi endogena di Adipnectina.

Una nota interessante riguarda il fatto che in Bodybuilder agonisti, sottoposti a forte restrizione calorica e marcata perdita di peso/grasso nel periodo pre-contest, è stato osservato un incremento della Grelina e una diminuzione della Leptina senza alterazioni dei livelli di Adiponectina.

Come già detto all’inizio di questo articolo, i ricercatori hanno scoperto che l’assunzione di grassi monoinsaturi presenti nell’olio di pesce (vedi in particolare EPA e DHA), causa un aumento dei livelli di Adiponectina dal 14 al 60%. Anche l’olio di Cartamo ha dimostrato di aumentare la sintesi di Adiponectina. .[15] Per tale ragione alcuni dei prima citati divulgatori consiglia di assumere 4g/die di CLA derivato dall’olio di Cartamo.

I ricercatori hanno scoperto che l’aggiunta di adeguate quantità di fibre alla dieta causa un aumento dei livelli di Adiponectina tra il 60 ed il 115%.[59] Un motivo in più, se mai ce ne fosse stato il bisogno, di consumare la quantità raccomandata di fibre pari a 30g al giorno.[60]

Il consumo regolare di caffè è stato correlato ad un aumento dei livelli di Adiponectina e ad una riduzione delle citochine pro-infiammatorie, che potrebbero aiutare ad aumentare la perdita di peso e ridurre i livelli di infiammazione.[61]

 

Si è ipotizzato, con ben poche evidenze, che la Curcumina aumenti la sintesi di Adiponectina. La funzione verrebbe esercitata tramite la riduzione della sintesi di sostanza pro-infiammatorie nell’adipocita con un conseguente aumento della sintesi di Adiponectina.[62]

Uno studio del 2011, condotto da ricercatori dell’Università del Texas Health Science Center di San Antonio, pubblicato sul Journal of Biological Chemistry, ha riportato che il Resveratrolo stimola anche l’espressione dell’Adiponectina. [63]

 

Secondo uno studio del 2012, completato all’Università di Gerusalemme, una dieta sperimentale con carboidrati consumata principalmente a cena, piuttosto che durante il giorno, sembra avvantaggiare le persone che soffrono di obesità grave e morbosa. Questa dieta sembra influenzare i modelli di secrezione degli ormoni responsabili della fame e della sazietà, nonché gli ormoni associati alla sindrome metabolica, compreso un aumento della produzione di Adiponectina durante il giorno.[64]

In uno studio pubblicato sull’Iranian Journal of Diabetes and Obesity nel giugno 2012, è stato osservato un aumento significativo dei livelli di Adiponectina nei soggetti che avevano assunto 50mg di Zinco rispetto a al gruppo di controllo.[65] Un altro studio simile, nel quale soggetti diabetici di tipo II sono stati trattati con 30mg/die di Zinco, è stato osservato un aumento significativo della Adiponectina rispetto al basale ma non rispetto al gruppo di controllo (e il 53.3% presentava un insufficienza di Zinco al basale).[66]

L’antocianina  C3G (cianadina 3-glucoside), se assunta in quantità sufficiente in forma di integratore, sembra migliorare la composizione corporea. Si è sempre pensato che questo effetto fosse causato dagli effetti positivi diretti C3G sulla sensibilità all’Insulina. Infatti, è noto da tempo che la C3G possa aumentare la lipolisi stimolando la sintesi di adipocitochine (proteine ​​di segnalazione cellulare) come l’Adiponectina, che regola appunto i livelli di glucosio e l’ossidazione degli acidi grassi. Recentemente sono emerse alcune ricerche secondo cui questo aumento di Adiponectina mediato dal C3G potrebbe anche contribuire alla crescita muscolare.[67]

L’Agaricus blazei Murrill è un fungo medicinale non facente parte della Medicina Tradizionale Cinese (MTC), ma che ha suscitato grande interessa per la sua peculiare capacità di regolare la risposta immunitaria, ha mostrato di poter  aumentare la concentrazione plasmatica di Adiponectina del 20%.[68] Favorendo un aumento di concentrazione di Adiponectina, l’AbM risulterebbe molto utile in caso di steatosi epatica non alcolica e insulino-resistenza. C’è da considerare però il fatto che, nello studio citato, l’estratto del AbM era somministrata in concomitanza con Metformina e Gliclazide.  

Non fatevi troppe illusioni però, è molto probabile che se vi metteste a provare una o più di queste ipotetiche metodiche per aumentare i livelli di Adiponetina, il risultato che ne ricavereste, nel migliore delle ipotesi, non sarebbe da attribuirsi ad altra cosa se non al effetto placebo. Ma, da ricercatore quale sono, non biasimerò di certo chi vorrà testare e cercare di comprendere, eliminando per quanto possibile le variabili in gioco, se l’effetto ottenuto (se se ne è ottenuto qualcuno) è attribuibile ad un incremento dell’Adiponectina… risultante comunque molto speculativa vista la mancanza per la stragrande maggioranza delle persone di un laboratorio ove sottoporsi a periodiche analisi al fine di quantificare i (se mai ci fossero) incrementi del peptide in questione.

Gabriel Bellizzi

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