ERITROPOIETINA (EPO): CARATTERISTICHE E APPLICAZIONI

 

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Eritropoietina (EPO)

 

L’Eritropoietina o EPO è un ormone glicoproteico del peso di circa 34000 Dalton, prodotto negli esseri umani dai reni e in misura minore dal fegato e dal cervello, che ha come funzione principale la regolazione dell’eritropoiesi (produzione dei globuli rossi da parte del midollo osseo).

Durante la vita fetale l’EPO è prodotta principalmente dal fegato, nella vita adulta è prodotta per il 90% dai fibroblasti peritubulari del rene.
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L’EPO agisce a livello del midollo osseo emopoietico stimolando le cellule progenitrici eritroidi CFU-E, riducendone l’apoptosi e aumentandone la frequenza mitotica (ossia un più veloce differenziamento a proeritroblasto). Il risultato è un aumento della disponibilità di eritrociti e di emoglobina. Il maggiore stimolo alla increzione di EPO è data dalla riduzione della tensione di O2. Sono le cellule endoteliali dei capillari peritubulari della midollare del rene ad agire da sensori della tensione arteriosa di ossigeno. Queste, in seguito a ipossia, inducono i fibroblasti peritubulari a produrre e rilasciare l’ormone nel circolo sistemico, che va ad agire a livello del midollo osseo emopoietico. Si rende quindi disponibile un numero maggiore di eritrociti che possono veicolare più ossigeno aumentando la tensione di O2 circolante: il meccanismo a feedback vede quindi una riduzione nel rilascio renale di eritropoieina. Nei pazienti nefropatici con insufficienza renale cronica la produzione di eritropoietina si riduce e contribuisce a spiegare la tendenza alla condizione anemica di questi soggetti.
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L’EPO è stata sintetizzata in laboratorio e utilizzata come farmaco per curare le anemie in pazienti affetti da malattie renali o da malattie del sangue, o per permettere un recupero più veloce dopo chemioterapia nei pazienti affetti da cancro. In studi recenti è stato osservato un ruolo neuroprotettivo della EPO come agente antinfiammatorio.

La strada per la scoperta dell’EPO iniziò nel XIX secolo, quando si osservò come i soggetti che vivevano in ambienti poveri di ossigeno (ad esempio ad altitudini elevate) avessero la capacità di produrre una maggiore quantità di globuli rossi.
L’esistenza di un ormone in grado di regolare la produzione di eritrociti da parte del midollo osseo fu ipotizzata nel 1906 da Paul Carnot, professore dell’Hôtel-Dieu di Parigi e dalla sua assistente Camille Deflandre[1]. La sostanza fu chiamata emopoietina.
Negli anni quaranta, le ricercatrici finlandesi Bonsdorff e Jalavisto, continuando gli studi sui globuli rossi, diedero a questa sostanza il nome di eritropoietina[2]. Pochi anni dopo, Kurt Reismann dimostrò che il rene era la sede principale di produzione di questa sostanza, ma solo nel 1977 Takaji Miyake riuscì a estrarre la molecola dalle urine di un paziente con anemia aplastica.
Nel 1983 fu possibile identificare e clonare il gene produttore dell’eritropoietina e, dando il via alla sperimentazione su animali e poi sull’uomo, fu dimostrata la sua efficacia nel correggere alcuni tipi di anemia.
Tra il 1970 ed il 1990 l’unica opzione terapeutica all’anemia dei pazienti con insufficienza renale cronica era fornita dalle emotrasfusioni.
Dal 1989 l’EPO è stata resa disponibile come farmaco per i pazienti anemici in emodialisi. Successivamente il suo impiego è stato esteso anche ai pazienti con insufficienza renale cronica in trattamento conservativo, contribuendo a migliorarne la qualità di vita. Il ricorso a procedure emotrasfusionali in questa tipologia di pazienti si è di conseguenza molto ridotto. La produzione farmaceutica di eritropoietina si realizza con la metodica del DNA ricombinante: viene cioè inserito il segmento di DNA umano posto nel braccio corto del cromosoma 7 che codifica per la sintesi dell’EPO nel DNA di una cellula ovarica dell’hamster cinese (un criceto). Queste cellule ovariche possono quindi produrre in laboratorio in opportuni bioreattori grandi quantità della molecola.

Esistono cinque tipi di EPO per uso medico:

• Eprex (conosciuta come EPO α); attiva per 20 ore.
• NeoRecormon (conosciuta come EPO β); attiva per 24 ore.
• Dynepo (anche conosciuta come EPO δ); è la prima forma derivante da culture di cellule umana, quindi presenta la stessa glicosilazione dell’EPO naturale.
• Aranesp (anche conosciuta come Darbepoetina); la darbepoetina presenta una catena aminoacidica leggermente diversa rispetto all’eritropoietina, in quanto sono stati sostituiti 5 aminoacidi, inoltre è maggiormente N-glicosilata, cioè è legata ad altri due oligosaccaridi in più in diverse posizioni con l’azoto degli aminoacidi. Questa è una eritropoietina di seconda generazione con maggiore stabilità nei fluidi corporei, con una durata d’azione più lunga e la stessa attività, di conseguenza necessita di minori somministrazioni. Infatti è attiva per 50 ore. Questa sostanza è stata approvata dalla FDA nel 2001 per il trattamento dell’anemia dovuta ad insufficienza renale.
• Mircera (anche conosciuta come EPO di terza generazione)

Tutti i farmaci stimolanti le cellule eritroidi immature vengono definiti come ESA (Erythropoietic Stimulating Agents).
Nel corso degli anni novanta erano disponibili in Italia due tipi di eritropoietina ricombinante: l’EPO α (nome commerciale in Italia Eprex) e l’EPO β (NeoRecormon), praticamente identiche all’EPO umana. Erano composte da 165 aminoacidi, con una struttura glucidica leggermente diversa tra loro e la somministrazione poteva essere sia endovenosa che sottocutanea, con una frequenza che poteva variare da 1 a 3 volte alla settimana.
L’EPO δ (Dynepo), simile alle precedenti è stata commercializzata in altri paesi mentre non è mai entrata in commercio in Italia.
Nel 2001 la FDA (Food and Drug Adminstration) statunitense ha acconsentito alla commercializzazione di una molecola eritropietinica modificata nella sua componente glucidica, arricchita di residui di acido sialico che ne hanno prolungato l’emivita sia nella somministrazione endovenosa che in quella sottocutanea. Questa molecola è nota come Darbepoetina α (Aranesp). Il suo impiego ha consentito di ridurre la frequenza delle somministrazioni ad una volta ogni una o due settimane semplificando la vita del paziente con malattia renale.

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Di recente è stato messo in commercio in Italia il C.E.R.A. (Continuous Erytropoiethin Receptors Activator) o Metossipolietinglicole Epoetina β con nome commerciale di Mircera. La struttura proteica è sempre analoga a quella umana, molto diversa la componente glucidica ed il numero di residui di acido sialico è più elevato. Queste modifiche nella parte non proteica hanno consentito di allungare l’emivita del farmaco a 135 ore se somministrata per via endovenosa e a 139 ore se somministrata per via sottocutanea. Nei pazienti mai trattati in precedenza con E.S.A. si parte con una somministrazione ogni 2 settimane: una volta raggiunti i livelli di Emoglobina targets (Hb 11 – 12 g/dl) si passa alla somministrazione mensile. Nei pazienti già trattati con altri E.S.A. e passati in Mircera la somministrazione è mensile. Va segnalato come l’impiego di tutti i farmaci E.S.A. nei pazienti nefropatici non ha lo scopo di normalizzare i valori di Emoglobinemia, ma di raggiungere un target considerato ottimale compreso tra 11 e 12 g/dl. Si è visto infatti che morbilità e mortalità aumentano in modo esponenziale tanto più ci si allontana verso il basso e verso l’alto da questi valori considerati ottimali.
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Viste le proprietà dell’EPO, e principalmente la sua capacità di incrementare il numero di eritrociti anche in soggetti sani, essa viene largamente usata in ambito sportivo (in specie negli sport di resistenza/endurance). Inizialmente il dosaggio viene stabilito tramite un calcolo in UI per Kg di peso corporeo: di solito tra le 20 e le 100 UI per chilogrammo di peso corporeo, dalle 3 alle 6 volte a settimana. Dopo due-quattro settimane, viene somministrata una dose di mantenimento pari a 20 UI per Kg di peso corporeo una volta alla settimana. Nei test anti-doping la Darbepoetina alfa è rintracciabile per 7/8 giorni, circa il doppio dell’EPO.

L’uso dell’EPO per il miglioramento delle prestazioni può essere molto pericoloso se l’utilizzatore permette all’ematocrito di raggiungere livelli eccessivamente elevati. Il livello ideale dell’ematocrito per il miglioramento delle prestazioni atletiche è del 55%. Livelli superiori a questo possono portare ad una eccessiva “viscosità” del sangue, che riduce la microcircolazione. Questo è controproducente per il trasporto dell’ossigeno. Inoltre, alti livelli di ematocrito possono portare ad un maggior rischio di eventi vascolari mortali come ictus, soprattutto se l’atleta va in disidratazione durante la competizione (che aumenta ulteriormente l’ematocrito).

Oltre ad aumentare l’efficienza aerobica attraverso un maggiore trasporto di ossigeno nel sangue, ci sono alcune prove che suggeriscono come l’EPO possa anche avere effetti anabolizzanti. L’EPO ha dimostrato in studi su ratti di accrescere sostanzialmente l’aumento di peso e la cicatrizzazione delle ferita dopo intervento chirurgico. Inoltre, i recettori dell’EPO sono presenti sui mioblasti (cellule progenitrici muscolari immature) e possono avere un potenziale di sviluppo e riparazione muscolare.
L’eritropoietina non è assolutamente una novità nemmeno nel mondo del BodyBuilding, dove fece il suo ingresso poco dopo aver ottenuto l’approvazione della FDA nel 1989. Tuttavia, di qualunque popolarità godesse fu di breve durata e per una buona ragione: perché l’EPO è inutile ai fini del Bodybuilding e può essere addizionalmente pericolosa. La sua “inutilità” nel Bodybuilding è legata agli AAS. In passato gli AAS erano impiegati per il trattamento dell’anemia grave, grazie alla loro capacità di stimolare la produzione di globuli rossi. L’Anadrol è stato il farmaco più prescritto per questo scopo, somministrato alla dose di 200-300 mg al giorno. Anche la terapia sostitutiva del Testosterone (200 mg / settimana) ha dimostrato di poter aumentare l’ematocrito.

Quindi, a mio avviso, in un Culturista o in un Crossfitter, il semplice uso di Boldenone (per fare un esempio) può aumentare l’ematocrito con meno rischi complessivi. Pertanto, un suo uso in queste discipline non ha un reale e necessario motivo di essere.

Gabriel Bellizzi

Riferimenti:


Wikipedia
1. ^ Carnot P. et Deflandre C. Sur l’activité hémopoïétique du sérum au cours de la régénération du sang. CR. Acad. Sei. 1906; 143 :432-5.
2. ^ Bonsdorff E, Jalavisto E. A humoral mechanism in anoxic erythrocytosis. Acta Physiol Scand 1948; 16 : 150-170.

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