Mese: giugno 2024

Alimentazione, Dimagranti/"Fat Burner", Integrazione OTC

Comprendere gli Aminoacidi – dalle basi agli EAA. [5° Parte – acido β-idrossi-β-metilbutirrico/HMB]

Introduzione alla Parte 5:

Nella 4° parte abbiamo analizzato le caratteristiche e funzioni biochimiche dei BCAA. In questa quinta parte, invece, andremo ad analizzare il metabolita della Leucina, l’acido β-idrossi-β-metilbutirrico/HMB.

HMB – storia, ricerca e caratteristiche biochimiche:

L’HMB, o acido β-idrossi-β-metilbutirrico, è un metabolita naturale dell’aminoacido leucina, dove la leucina si converte nel suo analogo cheto-isocaproato (cheto-isocaproato o KIC) e poi si converte in HMB (attraverso l’enzima citosolico KIC diossigenasi[1]);[2] va notato che la versione mitocondriale della KIC diossigenasi converte il KIC nel derivato CoA dell’acido isovalerico (β-idrossiisovalerato).[1]

Tutto l’HMB endogeno deriva dalla leucina[2] e la produzione di HMB è correlata all’assunzione di leucina con la dieta (sembra una cinetica di primo ordine per la KIC diossigenasi citosolica[3][1]), con circa il 5% di tutta l’ossidazione della leucina in vivo che si traduce nella formazione di HMB.[2] Sebbene l’HMB plasmatico tenda a circolare intorno a 1-4µM, può aumentare di 5-10 volte dopo un pasto ricco di leucina.[3]

L’HMB è un metabolita della leucina alimentare nel corpo umano e media una serie di effetti della leucina. L’assunzione di leucina con la dieta può aumentare la formazione di HMB e circa il 5% della leucina alimentare viene convertita in HMB nell’organismo.

Acido β-idrossibutirrico

L’HMB è un membro della famiglia dei composti organici dell’acido carbossilico.[4] È un analogo strutturale dell’acido butirrico con un gruppo funzionale idrossile e un sostituente metile situato sul carbonio beta.[4][5] Per estensione, altri analoghi strutturali includono l’acido β-idrossibutirrico e l’acido β-metilbutirrico.[4][5]

Aleksander Mikhaylovich Zaytsev

La prima sintesi chimica dell’HMB è stata pubblicata nel 1877 dai chimici russi Michael e Alexander Zaytsev.[6] L’HMB è stato isolato dalla corteccia dell’Erythrophleum couminga (un albero del Madagascar) nel 1941 da Leopold Ružička.[7] L’isolamento più precoce dell’HMB come metabolita umano è stato effettuato da Tanaka e collaboratori nel 1968 da un paziente affetto da acidemia isovalerica.[8][9]

Gli effetti dell’HMB sul muscolo scheletrico umano sono stati scoperti per la prima volta da Steven L. Nissen della Iowa State University a metà degli anni ’90.[8][10] Nissen ha fondato un’azienda chiamata Metabolic Technologies, Inc. (MTI) all’epoca della sua scoperta, che in seguito ha acquisito sei brevetti relativi all’HMB che l’azienda ha utilizzato per concedere in licenza il diritto di produrre e incorporare l’HMB negli integratori alimentari. [10][11][12] Quando è stato commercializzato per la prima volta alla fine degli anni ’90, l’HMB è stato commercializzato esclusivamente come integratore per l’esercizio fisico, per aiutare gli atleti e i bodybuilder a costruire i muscoli.[11] MTI ha successivamente sviluppato due prodotti contenenti HMB, Juven e Revigor, di cui Abbott Nutrition ha ottenuto i diritti di commercializzazione rispettivamente nel 2003 e nel 2008.[8][11] Da allora, Abbott ha commercializzato Juven come alimento medico e il marchio Revigor di HMB come ingrediente attivo in prodotti alimentari (ad es, alcune formulazioni di Ensure) e altri alimenti medici (ad esempio, alcune formulazioni di Juven).[8][13][11]

Sono state sviluppate diverse vie sintetiche per l’HMB. Le prime sintesi chimiche riportate hanno avvicinato l’HMB all’ossidazione di precursori alchenici, dioli vicinali e alcol:

  • nel 1877, i chimici russi Michael e Alexander Zaytsev riportarono la preparazione dell’HMB per ossidazione del 2-metilpent-4-en-2-olo con acido cromico (H2CrO4);[6]
  • nel 1880 e nel 1889, Schirokoff e Reformatsky (rispettivamente) riportarono che la scissione ossidativa del diolo vicinale 4-metilpentano-1,2.,4-triolo con potassio acidificato, 4-triolo con permanganato di potassio acidificato (KMnO4) produce HMB[14][15] – questo risultato è più vicino alla prima sintesi, poiché il KMnO4 diluito a freddo ossida gli alcheni a cis-dioli vicinali che il KMnO4 acido a caldo ossida ulteriormente a composti contenenti carbonile, mentre l’intermedio diolo non si ottiene quando si utilizzano condizioni acide a caldo per l’ossidazione degli alcheni. [In altre parole, il 4-metilpentano-1,2,4-triolo racemico è un derivato del 2-metilpent-4-en-2-olo e l’acido β-idrossi-β-metilbutirrico è un derivato di entrambi,
  • nel 1892, Kondakow riportò la preparazione dell’HMB per ossidazione con permanganato del 3-metilbutano-1,3-diolo.

A seconda delle condizioni sperimentali, la cicloaddizione di acetone e chetene produce il β-isovalerolattone o il 4,4-dimetilossetan-2-one,[16][17] che si idrolizzano entrambi in condizioni basiche per produrre la base coniugata dell’HMB. La reazione aloformica fornisce un’altra via per l’HMB che comporta l’alogenazione esaustiva della regione metil-chetonica dell’alcol di diacetone con ipobromito di sodio o ipoclorito di sodio;[5][18][19] l’alcol di diacetone è facilmente disponibile dalla condensazione aldolica dell’acetone. [Un approccio organometallico all’HMB prevede la carbossilazione dell’alcol tert-butilico con monossido di carbonio e reagente di Fenton (perossido di idrogeno e ferro).[5][20] In alternativa, l’HMB può essere preparato attraverso l’ossidazione microbica dell’acido β-metilbutirrico da parte del fungo Galactomyces reessii.[21]

HMB nella supplementazione sportiva:

Una formulazione di HMB disponibile in commercio. Ogni capsula di gelatina formato 000 contiene 1 grammo di HMB-Ca e una quantità non specificata di cellulosa microcristallina e magnesio stearato.

L’HMB può essere integrato sotto forma di sale di calcio monoidrato (comunemente chiamato HMB di calcio) o come acido libero, ovvero HMB senza il sale di calcio. Il sale di calcio ha una costante di dissociazione simile a quella dell’acetato di calcio[22] e ha un Tmax dell’ordine di 1-2 ore dopo l’ingestione di 1 g di Ca-HMB, con un picco di 487,9+/-19,0nmol/mL (Cmax) e un’emivita di 2,5 ore. Uno studio successivo, condotto con 1 g di HMB calcico, ha rilevato una Cmax di 131+/-10µmol/L e un ritorno al valore basale dopo 12 ore;[23] il motivo di questa discrepanza con la stessa dose non è noto.

Confrontando l’acido libero con il sale di calcio (livelli equivalenti di HMB, quindi 0,8 g di acido libero contro 1 g di HMB di calcio), la Cmax è più alta con l’acido libero del 76-97% e il Tmax più breve (30 minuti), mentre anche l’AUC è aumentata del 91-97%.[23] Quando si tiene la dose di acido libero per via sublinguale per 15 minuti prima di deglutire, non sembrano esserci differenze significative rispetto alla semplice deglutizione.[23]

La forma di acido libero sembra essere assorbita meglio e raggiungere il picco sierico più rapidamente rispetto alla forma di sale di calcio dell’HMB.

Di solito, quando si parla di integrazione alimentare negli atleti, si utilizza una dose di 3 g di HMB. Ciò è dovuto principalmente al fatto che si tratta della dose più comunemente utilizzata, ma le prove limitate che confrontano 3 g con dosi più elevate (di solito 6 g) non trovano alcuna differenza significativa tra le due dosi.[24]

6 g di HMB non sembrano essere significativamente migliori di 3 g di HMB.

  • Massa muscolare:

Per quanto riguarda gli studi sugli animali, 460mg/kg di HMB al giorno somministrati a ratti di mezza età sembrano essere efficaci nel ridurre il tasso di declino motorio e l’area della sezione trasversale muscolare durante il successivo processo di invecchiamento, ma non sono riusciti a influenzare la massa magra.[25] Quando questa dose viene somministrata a ratti di sesso femminile di età avanzata, l’aumento della massa muscolare e della produzione di potenza osservato con l’esercizio fisico non viene incrementato.[26]

Gli studi sull’uomo sono in qualche modo simili, con 2 g di HMB (integratore combinato con 5 g di L-arginina e 1,5 g di L-lisina) in grado di migliorare il controllo muscolare e la potenza in uscita per 12 settimane in donne (età media 76 anni. 7) senza influire sulla massa magra[27], anche se il primo studio ha rilevato una tendenza all’aumento della massa magra (e i test in acuto hanno evidenziato un aumento del 20% della sintesi proteica[27]), mentre uno studio successivo ha confermato un aumento della massa magra, ma senza miglioramenti della funzione muscolare.[28] Uno studio con l’aggiunta di vitamina D ha riscontrato benefici sia sulla forza che sulla massa magra nel corso di un anno.[29]

Schema delle cascate di segnalazione biomolecolare anabolica coinvolte nella sintesi proteica del muscolo miofibrillare e nella biogenesi mitocondriale in risposta all’esercizio fisico e a specifici aminoacidi o loro derivati (principalmente l-leucina e HMB).

Negli adulti anziani che partecipano all’allenamento con i pesi, l’HMB supplementare è associato a un aumento della massa magra (0,8 kg in 8 settimane) senza influire sulla massa grassa.[30]

È possibile che l’integrazione di HMB nella dieta degli anziani attenui il tasso di perdita muscolare che si verifica durante il processo di invecchiamento.

L’HMB possiede proprietà mitogeniche, valutate da cellule muscolari umane quiscienti stimolate a proliferare con l’incubazione dell’HMB, con un picco di efficacia (aumento della MyoD) a 50ug/mL in questo studio ed effetti negativi a 200ug/mL.[31] Questo effetto mitogenico diretto è stato notato altrove,[32][33] e suggerisce che l’HMB può indurre le cellule muscolari quiscienti (dormienti) alla differenziazione cellulare.

Con l’integrazione di HMB è stata notata una proliferazione cellulare secondaria alla via MAPK/ERK, poiché gli inibitori di MEK aboliscono gli effetti proliferativi dell’HMB in vitro.[31] Questa via è nota per essere un regolatore della proliferazione delle cellule muscolari[34][35] e sembra mediare la proliferazione cellulare indotta dall’HMB.[31]

La via dell’MAPK

L’HMB può indurre la proliferazione delle cellule muscolari attraverso la via MAPK/ERK, che è uno dei bersagli molecolari dell’integrazione di HMB.

Esaminando le vie molecolari, è stato riscontrato che l’HMB stimola la sintesi proteica muscolare attraverso la via mTOR[36] a valle di PI3K/Akt[31] e può avvenire indipendentemente dalla leucina.[37][31] Nei ratti (320mg/kg) è stato riscontrato un aumento dell’espressione di mTOR (429,2%) e la successiva fosforilazione di p70S6K.[36]

È stato osservato che gli inibitori di Akt inibiscono la differenziazione muscolare indotta dall’HMB (suggerendo che sia fondamentale per la segnalazione)[31] ed è stato ipotizzato che la via di segnalazione di Akt medi la differenziazione delle cellule muscolari[31].

La sintesi proteica muscolare sembra essere mediata dalla via mTOR (a valle della segnalazione di Akt, il secondo bersaglio molecolare dell’HMB) e dalla successiva fosforilazione di p70S6K.

L’HMB è coinvolto nella riduzione dell’apoptosi (morte cellulare regolata) dei miociti e delle cellule satelliti e, grazie a questi effetti anti-apoptotici, si pensa che l’integrazione di HMB possa svolgere un ruolo in situazioni caratterizzate dall’apoptosi dei miociti (catabolismo associato all’invecchiamento,[38][39] distrofie muscolari,[40][41] e cachessia[42][43]). È stato confermato in vitro che l’HMB riduce l’apoptosi aumentando il rapporto tra Bcl-2/Bcl-X e Bax[31-18] attraverso la segnalazione di Akt[44] che porta le proteine antiapoptotiche Bcl-2 e Bcl-X a sequestrare le proteine pro-apoptotiche Bax.[45]

Analogamente all’induzione della sintesi proteica e della differenziazione muscolare, gli effetti anti-apoptotici dell’HMB sono a valle della segnalazione di Akt.

  • Danno Muscolare:
LDH

L’integrazione di 3 g di HMB (l’uso del sale di calcio o dell’acido libero non è stato rivelato) prima dell’esercizio fisico in maschi non allenati non ha alterato in modo significativo i livelli di creatinchinasi, sebbene l’integrazione prima dell’esercizio sembrasse ridurre l’LDH sierico.[46] Uno studio successivo, che ha replicato i risultati ma ha utilizzato una forma di sale libero di HMB (assorbito più velocemente[23]), ha osservato che la creatinchinasi indotta dall’esercizio fisico in maschi allenati è stata ridotta (dal 329% al 104%) dopo 3 g di HMB acido libero.[47]

Negli studi che valutano l’indolenzimento muscolare, 3 g di HMB prima dell’esercizio in uomini non allenati non hanno ridotto l’indolenzimento[46], anche se 3 g (di acido libero piuttosto che di sale di calcio) prima dell’esercizio hanno migliorato la capacità percepita degli atleti di eseguire gli allenamenti nei pochi giorni successivi al test.[35] Raddoppiare la dose a 6 g di sale di calcio non ha causato una riduzione dell’indolenzimento acuto.[48]

Sono stati condotti due studi sull’integrazione di HMB e sul recupero. Entrambi hanno utilizzato l’HMB alla dose di 3 g di sale di calcio (con 0,3 g di CCI) e uno ha rilevato che l’integrazione ha favorito il recupero dal sollevamento pesi quando è stata misurata nei tre giorni successivi all’esercizio[49], mentre l’altro studio, che ha utilizzato la stessa dose per favorire il recupero dalla corsa in discesa, non ha riscontrato benefici;[50] quest’ultimo studio, tuttavia, potrebbe aver utilizzato un integratore privo di HMB[51], il che potrebbe spiegare il fallimento.

Non è chiaro se l’integrazione di HMB sia in grado di ridurre l’indolenzimento muscolare, con prove limitate che valutano i tassi di recupero e che suggeriscono che sia l’HMB acido libero sia l’HMB sale di calcio possano avere dei benefici.

  • Sintesi Proteica Muscolare:

Uno studio che ha confrontato gli effetti di 3,42 g di HMB con la stessa dose orale di leucina ha rilevato che mentre l’HMB ha aumentato la sintesi proteica muscolare (valutata mediante traccianti di fenilalanina incorporati nei miociti) del 70%, la leucina ha aumentato la sintesi proteica muscolare del 110%.[52]

Sembra essere meno efficace di una pari dose orale di leucina nel promuovere la sintesi proteica muscolare.

È stato osservato che l’aggiunta di 3 g di HMB alla dieta di atleti sottoposti ad allenamento fisico aumenta la massa muscolare dello 0,2+/-2,2% nell’arco di 9 settimane, sebbene questo studio sia confuso con un aumento dell’8% dell’assunzione di cibo (e una riduzione del 10% del placebo)[53] e questo studio si scontra con altri due condotti su persone non allenate, in cui si osserva che l’HMB induce la sintesi proteica muscolare sia nei gruppi ad alto (175 g) che a basso (117 g) contenuto proteico[7] e che non vi sono differenze dovute al sesso o allo stato di allenamento. [54] Anche l’unico studio condotto su giovani atleti ha riportato risultati benefici, ma la composizione della dieta non è stata resa nota (solo una dichiarazione che non presentava differenze).[55]

Al contrario, uno studio comparativo tra 3 g di HMB in formulazione a rilascio ritardato e sale di calcio standard non ha riscontrato un effetto per 6 settimane in nessuno dei due gruppi[56] e il raddoppio della dose a 6 g di calcio-HMB (somministrato tramite frullato proteico) non ha superato il placebo (frullato proteico simile senza HMB) per 28 giorni.[57] Sono stati riportati risultati nulli anche in persone non allenate,[58] a sostegno dell’idea che lo stato di allenamento sia irrilevante.

Le prove a sostegno dell’idea che l’integrazione di HMB promuova la sintesi proteica muscolare negli atleti allenati a 3 g al giorno sono scarse e probabilmente non vi è alcun beneficio.

  • Atrofia Muscolare/Catabolismo:

L’HMB possiede un effetto anticatabolico (preserva la massa muscolare) che si ritiene sia in qualche modo nuovo rispetto all’integrazione di leucina, in quanto gli effetti soppressivi della leucina sulla massa muscolare sono massimi a 5-10mM[59] (nettamente superiori ai livelli a digiuno di 0,1mM[60][61] e alle concentrazioni postprandiali che sono state osservate circa raddoppiate dopo infusioni di 162-261mg/kg/h[62]) nonostante le concentrazioni raggiungibili con l’HMB. 1mM[60-51][61] e delle concentrazioni postprandiali che sono state osservate come circa raddoppiate dopo infusioni di 162-261mg/kg/h[62]), nonostante le concentrazioni raggiungibili con la leucina siano sufficienti a promuovere la sintesi proteica muscolare[63] (in misura maggiore rispetto all’HMB[44]), ma la leucina a 0,5mM sembra avere scarsi effetti anticatabolici (6,7% in questo modello animale che ha osservato un aumento della sintesi del 36-38%[64]). È possibile che l’HMB svolga un ruolo di agente anticatabolico nonostante il suo scarso effetto sulla sintesi proteica muscolare, e ciò è in qualche modo supportato dal fatto che gli effetti anticatabolici della leucina sono 10-20 volte superiori alla concentrazione necessaria per promuovere la sintesi proteica muscolare[59] e che circa il 5% della leucina viene convertito in HMB nell’organismo.[6]

È plausibile che l’HMB sia il metabolita anticatabolico della leucina, mentre da solo non è in grado di superare la leucina nella sintesi proteica muscolare (forse perché altri metaboliti della leucina sono più potenti nell’indurre la sintesi proteica), ma può avere un ruolo nella prevenzione della perdita muscolare che non richiede gli altri metaboliti della leucina né la leucina stessa.

A 50μM, si è notato che l’HMB riduce l’atrogina-1 basale in vitro e l’induzione dell’atrogina-1 da parte di stimoli catabolici,[65] che sembra essere una concentrazione raggiungibile di HMB associata a un aumento della sintesi proteica muscolare. [29][18] Ciò suggerisce che gli effetti anticatabolici dell’HMB sono rilevanti (poiché l’atrogin-1 è una proteina che media la disgregazione delle proteine muscolari[66]) e, sebbene siano in parte a valle della segnalazione di mTOR[29], sono completamente dipendenti dall’attivazione di p38/MAPK (p42/44 MAPK sembra non essere coinvolta).[68][65]

Gli effetti anticatabolici (in vitro) sono stati confermati nei confronti dei glucocorticoidi,[65] degli stimoli proinfiammatori LPS[68][24] e TNF-α,[69][24] e dell’angiotensione II.[69][24]

Le ricerche in vitro supportano l’idea che l’HMB sia anticatabolico, e questo effetto anticatabolico sembra estendersi a un’ampia varietà di fattori di stress catabolico e si verifica a una concentrazione raggiungibile dopo l’ingestione orale di integratori di HMB. Ciò avviene attraverso la segnalazione p38/MAPK

Ciò è stato osservato con 3 g di sali di HMB per 10 giorni in adulti anziani sottoposti a riposo a letto, invertendo il declino della massa magra (2,05+/-0,66 kg) a nessun cambiamento significativo (0,17+/-0,19 kg con tendenza all’aumento);[70] che è simile agli aminoacidi a catena ramificata e alla leucina isolata. [71][72] Altri studi hanno osservato che l’integrazione di HMB è efficace nell’attenuare il tasso di perdita di massa magra osservato nella cachessia da cancro[73][74][30] e una combinazione di HMB con L-arginina e L-glutammina ha mostrato efficacia nei pazienti affetti da AIDS[75], anche se in vitro non sembrano avere un effetto anticatabolico sinergico.[29] Attualmente, gli effetti anticatabolici della leucina e dell’HMB non sono stati confrontati direttamente.

Uno studio in acuto che ha utilizzato 3,42 g di HMB rispetto a 3,42 g di leucina ha osservato che mentre la leucina ha superato l’HMB sulla sintesi proteica muscolare, l’HMB è stato in grado di attenuare la disgregazione delle proteine muscolari (57%).[44]

Gli studi sugli atleti volti a valutare la disgregazione delle proteine muscolari sono limitati; uno studio che ha utilizzato 3 g di HMB come sale di calcio per 3 giorni in atlete di judo d’élite durante una grave restrizione calorica (20 kcal/kg e 1,33 g/kg di proteine; per simulare la situazione prima di una gara) non è riuscito a superare il placebo.[36]

Uno studio condotto su atleti di pallavolo d’élite (giovani) non ha rilevato differenze nel cortisolo dopo l’integrazione di 3 g di HMB per un periodo di 7 settimane in concomitanza con l’allenamento.[46]

È stato confermato che l’integrazione di HMB è anticatabolica nei periodi di deperimento muscolare ad alto rischio (cachessia oncologica, AIDS, degenza a letto) a un dosaggio supplementare fattibile, ma non ci sono prove sufficienti per valutare correttamente il suo ruolo negli atleti. Sembra essere migliore della leucina in questo, ma richiede prove più solide per essere confermata.

  • Appetito:

Esistono alcuni studi che somministrano HMB a 3 g a maschi allenati alla resistenza che riportano cambiamenti nell’assunzione di cibo, come ad esempio 9 settimane di integrazione che causano una tendenza all’aumento dell’assunzione calorica complessiva e un aumento significativo dell’assunzione di grassi (totali, saturi e monoinsaturi del 44%, 44% e 53% rispetto al basale)[37] e altrove è stato notato che i gruppi integrati con HMB consumano più proteine rispetto al placebo (questo studio ha notato una diminuzione rispetto al basale nel placebo che non era presente nell’HMB); [76] quest’ultimo studio non ha riscontrato differenze nell’assunzione di grassi, ma ha rilevato un aumento relativo dell’apporto calorico. [76]

Altri studi non hanno rilevato differenze significative nella composizione o nella quantità della dieta con 3 g di HMB in gruppi demografici simili[38] e giovani.[77] Alcuni risultati nulli sono stati ottenuti con interventi dietetici (standardizzazione della dieta o introduzione di supplementi calorici, che controllano l’appetito).[78]

Alcuni interventi sull’uomo notano che i gruppi integrati con HMB a 3 g tendono a mangiare di più, anche se questo aumento dell’assunzione di cibo non è affidabile per quanto riguarda la frequenza con cui si verifica e quali macronutrienti vengono consumati in eccesso. Non è certo che l’HMB abbia un ruolo causale in questo caso.

Profilo di sicurezza:

I test tossicologici hanno rilevato che il livello senza effetti avversi osservati (NOAEL; la dose più alta non associata a segni di tossicità) per l’ingestione orale di HMB nei ratti è di 3490mg/kg per i ratti maschi e 4160mg/kg per le femmine;[79] si tratta di un equivalente umano stimato[80-71] di 558mg/kg e 665mg/kg, e ipotizzando un peso corporeo di 150lbs equivale a 38g (maschi) e 45g (femmine). Altri test tossicologici sugli animali includono una dose di circa 5 g/kg nei maiali per 4 giorni, che non ha alterato alcun parametro biochimico o il peso degli organi (Nutritional role of the leucine metabolite B-hydroxy B-methylbutyrate (HMB) 1997; citato tramite una revisione[81]).

Studi tossicologici sull’uomo hanno osservato che circa 6 g di HMB al giorno (78 mg/kg) per un mese in giovani maschi non allenati e sottoposti a esercizio fisico non hanno mostrato effetti tossici sui parametri sierici (metà della dose ha avuto un aumento spontaneo dei basofili, considerato insignificante)[82] e 3 g di HMB al giorno per un massimo di 8 settimane sia in giovani che in anziani non hanno alterato i parametri tossicologici nel siero[83] e questa dose è risultata sicura per un anno di somministrazione (studio confuso con l’ingestione di L-lisina e L-arginina). [Nel complesso, le dosi standard di HMB sembrano essere ben tollerate per lunghi periodi di tempo (meta-analisi).[84]

È stato dimostrato che l’integrazione di HMB fino a 3 g al giorno è molto ben tollerata e si sospetta che dosi maggiori siano altrettanto sicure (ma con meno test sull’uomo). L’integrazione di HMB non desta troppe preoccupazioni in termini di sicurezza.

Conclusioni:

Come abbiamo visto, l’HMB può essere utile in determinate circostanze sebbene il suo margine di efficacia sia tutto sommato sorretto su deboli evidenze scientifiche.

Tralasciando il suo dubbio effetto migliorativo sulla sintesi proteica, sembrerebbe che un suo utilizzo in contesti di ipocalorica e, quindi, tendenzialmente catabolici potrebbe offrire un certo vantaggio. Di conseguenza, il suo uso, se lo si vuole prendere in considerazione, potrebbe essere circoscritto al “Cut” o “Pre-Gara” alla dose di 3-9g/die.

La sua aggiunta in fasi di “Bulk” non ha praticamente mai dimostrato di apportare vantaggi anche minimi rispetto al suo mancato inserimento.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

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    Experimental solubility:
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Alimentazione, Allenamento, Integrazione OTC

Comprendere gli Aminoacidi – dalle basi agli EAA. [4° Parte – Aminoacidi a catena ramificata/BCAA]

Introduzione alla Parte 4:

Nella 3° parte abbiamo analizzato le caratteristiche e funzioni biochimiche della L-Citrullina e della L-Arginina. In questa quarta parte, invece, andremo ad analizzare uno degli integratori a base di AA più discussi in assoluto: gli Aminoacidi a Catena Ramificata/BCAA.

BCAA – caratteristiche biochimiche:

Un aminoacido a catena ramificata (BCAA) è un aminoacido con una catena laterale alifatica con un ramo (un atomo di carbonio centrale legato a tre o più atomi di carbonio). Tra gli aminoacidi proteinogenici, vi sono tre BCAA: leucina, isoleucina e valina.[1] Tra i BCAA non proteinogenici vi sono l’acido 2-aminoisobutirrico e l’alloisoleucina.

I tre BCAA proteinogenici sono tra i nove aminoacidi essenziali per l’uomo, rappresentando il 35% degli aminoacidi essenziali nelle proteine muscolari e il 40% degli aminoacidi preformati richiesti dai mammiferi.[2] La sintesi dei BCAA avviene in tutti i luoghi delle piante, all’interno dei plastidi della cellula, come determinato dalla presenza di mRNA che codificano per gli enzimi della via metabolica.[3][4][5] L’ossidazione dei BCAA può aumentare l’ossidazione degli acidi grassi e svolgere un ruolo nell’obesità. Fisiologicamente, i BCAA svolgono un ruolo nel sistema immunitario e nella funzione cerebrale. I BCAA vengono scomposti efficacemente dagli enzimi deidrogenasi e decarbossilasi espressi dalle cellule immunitarie e sono necessari per la crescita e la proliferazione dei linfociti e per l’attività dei linfociti T citotossici.[4] Infine, i BCAA condividono con gli aminoacidi aromatici (Trp, Tyr e Phe) la stessa proteina di trasporto nel cervello. Una volta nel cervello, i BCAA possono avere un ruolo nella sintesi proteica, nella sintesi dei neurotrasmettitori e nella produzione di energia.[4]

Aspartato transaminasi [aminotrasferasi] da E. coli con cofattore Piridossal 5′ Fosfato

Cinque enzimi partecipano alle vie di sintesi parallele di isoleucina, valina e leucina: la treonina deidrogenasi, l’acetoidrossiacido sintasi, la chetoacido reduttasi, la diidrossiacido deidrogenasi e l’aminotransferasi.[3] La treonina deidrogenasi catalizza la deaminazione e la disidratazione della treonina a 2-chetobutirrato e ammoniaca. L’isoleucina forma un circuito di feedback negativo con la treonina deidrogenasi. L’acetoidrossiacido sintasi è il primo enzima della via parallela che esegue la reazione di condensazione in entrambe le fasi: condensazione del piruvato ad acetolattato nella via della valina e condensazione del piruvato e del 2-chetobutirrato per formare acetoidrossibutirrato nella via dell’isoleucina. Successivamente, la chetoacido-riduttasi riduce gli acetoidrossiacidi della fase precedente per produrre diidrossiacidi in entrambe le vie della valina e dell’isoleucina. La diidrossiacido deidrogenasi converte i diidrossiacidi nella fase successiva. La fase finale della via parallela è condotta dall’amino-transferasi, che produce i prodotti finali di valina e isoleucina.[3] Una serie di altri quattro enzimi – isopropilmalato sintasi, isopropilmalato isomerasi, isopropilmalato deidrogenasi e aminotransferasi – è necessaria per la formazione della leucina dal 2-ossolsovalerato.[3]

La degradazione degli aminoacidi a catena ramificata coinvolge il complesso della deidrogenasi degli alfa-chetoacidi a catena ramificata (BCKDH). Una carenza di questo complesso porta a un accumulo di aminoacidi a catena ramificata (leucina, isoleucina e valina) e dei loro sottoprodotti tossici nel sangue e nelle urine, dando alla condizione il nome di malattia delle urine a sciroppo d’acero. D’altra parte, l’attività incontrollata di questo complesso causa un deficit di chetoacido deidrogenasi a catena ramificata.

La degradazione di leucina, isoleucina e valina. Viene illustrata anche la via di degradazione della metionina.

Il complesso BCKDH converte gli aminoacidi a catena ramificata in derivati dell’acil-CoA, che dopo successive reazioni vengono convertiti in acetil-CoA o succinil-CoA che entrano nel ciclo dell’acido citrico.[6]

Gli enzimi coinvolti sono l’aminotransferasi a catena ramificata e la 3-metil-2-ossobutanoato deidrogenasi.

Mentre la maggior parte degli aminoacidi viene ossidata nel fegato, i BCAA vengono ossidati principalmente nel muscolo scheletrico e in altri tessuti periferici.[4] Sono stati testati gli effetti della somministrazione di BCAA sulla crescita muscolare del diaframma di ratto e si è concluso che non solo una miscela di BCAA da sola ha lo stesso effetto sulla crescita di una miscela completa di aminoacidi, ma che una miscela di aminoacidi con tutti i BCAA tranne i BCAA non influisce sulla crescita muscolare del diaframma di ratto. [7] La somministrazione di isoleucina o valina da sole non ha influenzato la crescita muscolare, anche se la somministrazione di leucina da sola sembra essere quasi altrettanto efficace della miscela completa di BCAA. La leucina attiva indirettamente la p70 S6 chinasi e stimola l’assemblaggio del complesso eIF4F, essenziali per il legame dell’mRNA nell’avvio della traslazione.[7] La p70 S6 chinasi fa parte della via di segnalazione del complesso mammalian target of rapamycin (mTOR) ed è stato dimostrato che consente l’ipertrofia adattiva e il recupero del muscolo di ratto. [8] A riposo, l’infusione di proteine stimola la sintesi proteica 30 minuti dopo l’inizio dell’infusione e la sintesi proteica rimane elevata per altri 90 minuti.[9] L’infusione di leucina a riposo produce un effetto stimolante di sei ore e un aumento della sintesi proteica attraverso la fosforilazione della p70 S6 chinasi nei muscoli scheletrici.[10] Dopo l’esercizio di resistenza, senza la somministrazione di BCAA, una sessione di esercizio di resistenza non influisce sulla fosforilazione di mTOR e produce addirittura una diminuzione della fosforilazione di Akt. È stata rilevata una certa fosforilazione della p70 S6 chinasi. Quando sono stati somministrati BCAA dopo una sessione di allenamento, una fosforilazione sufficiente di p70 S6 chinasi e S6 ha indicato l’attivazione della cascata di segnalazione.[10]

Metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata nel muscolo scheletrico. (1) I BCAA sono transaminati con α-chetoglutarato dalla BCAA transaminasi per generare glutammato. (2) La deaminazione del glutammato produce α-chetoglutarato e ammoniaca. (3) Durante l’esercizio fisico, l’AMP viene generato dalla degradazione dell’ATP nel muscolo scheletrico. La reazione dell’AMP deaminasi muscolare forma anche ammoniaca. (4) La glutammina si forma da ammoniaca e glutammato, una reazione catalizzata dalla glutammina sintetasi. (5) L’α-chetoglutarato formato dalla glutammato deidrogenasi può entrare anapleroticamente nel ciclo TCA. Tratto e modificato da Groper e Smith (2013).

Oltre alla segnalazione cellulare, la via mTOR svolge anche un ruolo nella crescita delle cellule beta che porta alla secrezione di insulina.[11] L’elevata presenza di glucosio nel sangue avvia il processo della via di segnalazione mTOR, in cui la leucina svolge un ruolo indiretto.[9][12] La combinazione di glucosio, leucina e altri attivatori fa sì che mTOR inizi a segnalare la proliferazione delle cellule beta e la secrezione di insulina. Concentrazioni più elevate di leucina causano un’iperattività della via mTOR e l’attivazione della chinasi S6 porta all’inibizione del substrato del recettore dell’insulina attraverso la fosforilazione della serina.[11][12] Nella cellula l’aumento dell’attività del complesso mTOR causa l’eventuale incapacità delle cellule beta di rilasciare insulina e l’effetto inibitorio della chinasi S6 porta all’insulino-resistenza nelle cellule, contribuendo allo sviluppo del diabete di tipo 2.[12]

La metformina è in grado di attivare l’AMP chinasi che fosforila le proteine coinvolte nella via mTOR e porta alla progressione del complesso mTOR dallo stato inattivo a quello attivo.[12] Si suggerisce che la Metformina agisca come inibitore competitivo dell’amminoacido leucina nella via mTOR.

BCAA e Sport:

Sappiamo che la Leucina, in particolare, attiva mTOR, un segnale anabolico che media la sintesi proteica muscolare [13], a sua volta correlata agli adattamenti della forza e dell’ipertrofia [14]. A tal fine, si è ipotizzato che i BCAA siano utili per le prestazioni, il recupero e la composizione corporea [15].

Una recente pubblicazione sostiene che l’assunzione di livelli accettabili di BCAA dovrebbe essere prioritaria rispetto alla partecipazione all’esercizio fisico [16]. Tuttavia, l’ingestione orale di BCAA è molto discutibile per quanto riguarda l’ottimizzazione delle prestazioni e della sintesi proteica [14,17,18]. Recenti review sistematiche mostrano che l’integrazione di BCAA tende ad attenuare l’indolenzimento muscolare, che è un indicatore di danno muscolare [17,18]. Gli effetti ergogenici dei BCAA sono stati esaminati principalmente negli adulti e pochi studi hanno incluso partecipanti allenati, che possono differire sostanzialmente in termini di prestazioni, danno muscolare e composizione corporea. Inoltre, l’Australian Institute of Sport ha classificato i BCAA nel gruppo C, che comprende gli integratori privi di supporto scientifico tra gli atleti o studi non conclusivi. Tuttavia, i BCAA non sono raccomandati nei programmi di integrazione [15]. La panoramica del Comitato Olimpico Internazionale non ha menzionato i BCAA tra i diversi argomenti trattati, ovvero gli integratori utilizzati per prevenire o trattare le carenze di nutrienti, gli integratori utilizzati per fornire energia e gli integratori che migliorano le prestazioni sportive [19]. Per quanto riguarda i tre BCAA, sono stati descritti solo gli effetti della leucina sul turnover proteico, anche se gli studi citati non includevano partecipanti allenati [20,21].

Negli studi che hanno valutato l’impatto dell’integrazione di BCAA sulle prestazioni, i partecipanti erano in genere atleti di ciclismo e corsa [21,22,24,26], atleti impegnati in allenamenti contro-resistenza [23,25,27], pallavolisti [28] e calciatori [29,30]. Tenendo conto delle variazioni nei protocolli di integrazione, i risultati suggeriscono che i BCAA hanno effetti insignificanti sulle prestazioni. In un altro studio, i partecipanti hanno seguito una dieta ipocalorica con carboidrati o BCAA e un pesante programma di allenamento contro-resistenza per 8 settimane [26]. Gli autori hanno riscontrato che l’integrazione con BCAA ha aumentato significativamente la forza della parte superiore (15,1 ± 2,2 kg) e inferiore del corpo (7,1 ± 1,6 kg), mentre il gruppo CHO ha mostrato cambiamenti trascurabili nella forza della parte superiore del corpo (4,8 ± 1,8 kg). Uno studio separato, che ha esaminato gli effetti dell’integrazione di BCAA a lungo termine per 10 settimane in 18 ciclisti, ha riscontrato un’interazione tra gruppo e tempo per il picco di potenza nel gruppo BCAA [27]. Tuttavia, gli autori non hanno controllato l’apporto nutrizionale e gli atleti sono stati istruiti a mantenere le loro abitudini alimentari durante l’indagine [27]. Altri studi hanno esaminato gli effetti dell’integrazione di BCAA per 7-8 giorni [25,31,32] immediatamente prima, durante o dopo l’esercizio fisico [21,28,29,30]. Per questi studi, pochi manoscritti hanno testato l’integrazione di BCAA in riferimento agli indicatori di prestazione.

L’efficacia dell’integrazione di BCAA sulla composizione corporea è stata esaminata in 50 corridori amatoriali [25], 17 atleti contro-resistenza [26] e 18 ciclisti [27]. Dopo 7 giorni di integrazione orale, sono stati osservati cambiamenti comparabili nel peso corporeo nel gruppo BCAA e nel gruppo di controllo [25]. Sono stati osservati effetti trascurabili per il gruppo BCAA nel tessuto magro e nella massa grassa [26,27].

L’indolenzimento o il recupero muscolare sono stati valutati mediante l’uso di scale o esaminando i cali di prestazione post-esercizio attraverso l’uso di test specifici sul campo o in laboratorio. Negli sport di resistenza (corsa o ciclismo), i risultati degli studi estratti non sono conclusivi. Le valutazioni dello sforzo percepito e della fatica mentale sono risultate significativamente ridotte nel gruppo BCAA tra sette ciclisti di resistenza [21], mentre in 50 maratoneti non sono state riportate differenze nelle valutazioni dello sforzo percepito [25]. Al contrario, l’indolenzimento muscolare è risultato inferiore nel gruppo BCAA rispetto al placebo in 16 corridori di distanza [33]. Gli studi che hanno incluso partecipanti allenati contro-resistenza e che hanno esaminato gli effetti dei BCAA sull’indolenzimento muscolare o sul recupero hanno indicato potenziali benefici di leucina, isoleucina o valina nell’attenuazione dell’indolenzimento muscolare dopo l’esercizio [34,35]. Due studi hanno riportato che il consumo di un’integrazione di BCAA ha attenuato i cali di prestazione [36,37]. Una serie di parametri biochimici, ormonali e molecolari sono stati analizzati dopo un intervento di esercizio fisico combinato con l’integrazione di BCAA. I risultati principali di questi studi estratti rivelano che l’assunzione di BCAA ha causato un sostanziale miglioramento del rapporto BCAA:triptofano [21,27] e della risposta immunitaria [27,38,39]. Tenendo conto delle variazioni metodologiche tra gli studi, i cambiamenti ormonali indicano che l’integrazione di BCAA ha favorito una risposta ormonale anabolizzante. Il livello di cortisolo è diminuito dopo l’esercizio fisico e, parallelamente, il testosterone tendeva ad aumentare nei partecipanti impegnati nell’allenamento contro-resistenza [40]. Gli studi che hanno esaminato i meccanismi biochimici si sono concentrati principalmente su segnali metabolici specifici e sulla loro dipendenza dal meccanismo del complesso target della rapamicina 1 (mTORC1).

BCAA e sintesi proteica muscolare:

Le proteine muscolari sono in costante stato di turnover, il che significa che vengono continuamente prodotte nuove proteine mentre quelle più vecchie vengono degradate. Lo stato anabolico non ha una definizione specifica, ma in generale si riferisce alla circostanza in cui il tasso di sintesi delle proteine muscolari supera il tasso di degradazione delle proteine muscolari. Il risultato è un aumento della massa muscolare. Convenzionalmente si ritiene che lo stato anabolico sia guidato da una stimolazione della sintesi proteica muscolare, ma teoricamente potrebbe anche derivare da un’inibizione della degradazione delle proteine muscolari.

L’obiettivo metabolico principale del consumo di integratori di BCAA è quello di massimizzare lo stato anabolico. È opinione diffusa che i BCAA inducano uno stato anabolico stimolando la sintesi proteica muscolare. Un’abbondante disponibilità di tutti gli EAA è un requisito per una stimolazione significativa della sintesi proteica muscolare [41]. La sintesi proteica muscolare sarà limitata dalla mancanza di disponibilità di uno qualsiasi degli EAA, mentre una carenza di NEAA può essere compensata da una maggiore produzione de novo dei NEAA carenti [41]. Nello stato postprandiale successivo a un pasto contenente proteine, tutti i precursori degli EAA necessari per la sintesi di nuove proteine muscolari possono essere ricavati dalle elevate concentrazioni plasmatiche derivanti dalla digestione delle proteine consumate o dal riciclo dalla scomposizione delle proteine. In questa circostanza di abbondante disponibilità di EAA, il tasso di sintesi proteica muscolare supera il tasso di degradazione, producendo così uno stato anabolico. Nello stato post-assorbitivo i livelli plasmatici di EAA scendono al di sotto dei valori post-prandiali perché gli aminoacidi non vengono più assorbiti. Di conseguenza, gli EAA non vengono più assunti dal muscolo, ma rilasciati dal muscolo nel plasma [42]. Questo stato catabolico della proteina muscolare nello stato post-assorbitivo consente di mantenere la disponibilità di EAA per altri tessuti per mantenere il tasso di sintesi proteica a spese della proteina muscolare, che può essere considerata come una riserva di EAA a cui attingere per il resto del corpo.

Poiché gli EAA non possono essere prodotti nell’organismo e vi è un rilascio netto di EAA dal muscolo, nello stato post-assorbitivo l’unica fonte di precursori di EAA per la sintesi proteica muscolare è costituita dagli EAA intracellulari derivati dalla degradazione delle proteine muscolari [42]. Oltre a essere reincorporati nelle proteine muscolari attraverso la sintesi, alcuni EAA rilasciati dalla disgregazione delle proteine muscolari possono essere parzialmente ossidati all’interno del muscolo, rendendoli così indisponibili per la reincorporazione nelle proteine muscolari. Gli EAA rilasciati dalla degradazione delle proteine muscolari che non vengono reincorporati nelle proteine muscolari o ossidati all’interno del tessuto muscolare vengono rilasciati nel plasma, dove possono essere assorbiti da altri tessuti come precursori per la sintesi proteica o ossidati irreversibilmente [43]. Pertanto, il tasso di sintesi proteica muscolare sarà sempre inferiore al tasso di degradazione delle proteine muscolari nello stato post-assorbitivo, a causa del flusso netto di EAA dalla degradazione delle proteine al plasma e alle vie ossidative. In altre parole, è impossibile che la sintesi proteica muscolare superi il tasso di degradazione delle proteine muscolari quando i precursori derivano interamente dalla degradazione delle proteine, e quindi non si può verificare uno stato anabolico in assenza di assunzione di aminoacidi esogeni.

Tutti i precursori EAA per la sintesi proteica muscolare nello stato post-assorbitivo derivano dalla disgregazione delle proteine muscolari. È stato costantemente riportato che negli esseri umani normali in fase post-assorbitiva il tasso di degradazione delle proteine muscolari supera il tasso di sintesi delle proteine muscolari di circa il 30% [44]. Il consumo dei soli BCAA (cioè senza gli altri EAA) può aumentare la sintesi proteica muscolare nello stato post-assorbitivo solo aumentando l’efficienza del riciclo degli EAA dalla disgregazione proteica alla sintesi proteica, invece di essere rilasciati nel plasma o ossidati. Questo perché tutti i 9 EAA (e gli 11 NEAA) sono necessari per produrre proteine muscolari e gli EAA non possono essere prodotti dall’organismo. Se si consumano solo 3 EAA, come nel caso del consumo di BCAA, la ripartizione proteica è l’unica fonte dei restanti EAA necessari come precursori per la sintesi proteica muscolare. È quindi teoricamente impossibile che il consumo di soli BCAA crei uno stato anabolico in cui la sintesi proteica muscolare superi la degradazione delle proteine muscolari. Se si ipotizza generosamente che il consumo di BCAA migliori del 50% l’efficienza del riciclo degli EAA dalla disgregazione delle proteine muscolari alla sintesi delle proteine muscolari, ciò si tradurrebbe in un aumento del 15% del tasso di sintesi delle proteine muscolari (30% riciclato allo stato basale X 50% miglioramento del riciclo = 15% aumento della sintesi). Inoltre, una riduzione del 50% del rilascio di EAA nel plasma dal muscolo ridurrebbe anche i pool plasmatici e intracellulari di EAA liberi. La figura seguente illustra schematicamente questi principi. Poiché un miglioramento del 50% nell’efficienza del riciclo sarebbe circa il limite massimo ragionevole, ciò significa che la stimolazione massima della sintesi proteica muscolare non potrebbe superare il 15%. Ciò corrisponderebbe a un aumento del tasso di sintesi frazionale del muscolo da un valore di circa 0,050%/h allo stato basale a 0,057%/h, e questa differenza nel tasso di sintesi frazionale (FSR) delle proteine sarebbe difficile da misurare con precisione [45].

Rappresentazione schematica del riciclo degli aminoacidi essenziali (EAA) dalla disgregazione delle proteine muscolari alla sintesi delle proteine muscolari nello stato post-assorbitivo. Le unità arbitrarie sono utilizzate per semplicità e si basano sui tassi misurati di ciascuna via in soggetti umani in fase post-assorbitiva in circostanza normale nello stato post-assorbitivo. Circa il 70% degli EAA provenienti dalla disgregazione delle proteine muscolari viene riciclato nella sintesi proteica. Esiste un efflusso netto di circa l’85% degli EAA rilasciati dalla disgregazione proteica, che possono essere assunti e incorporati nelle proteine di altri tessuti oppure ossidarsi. Circa il 15% degli EAA provenienti dalla degradazione delle proteine viene parzialmente ossidato nel muscolo e non è disponibile per la sintesi proteica. Le cifre relative al flusso verso l’esterno e all’ossidazione intracellulare degli EAA sono medie, poiché alcuni EAA, come la fenilalanina, non vengono ossidati affatto nel muscolo. b Rappresentazione di un aumento del 50% dell’efficienza del riciclo degli EAA dalla disgregazione delle proteine muscolari alla sintesi proteica. In questo esempio si avrebbe un aumento della sintesi da 70 a 80 unità, ovvero del 20%. La sintesi proteica non può mai superare la ripartizione proteica nello stato post-assorbitivo, poiché la ripartizione proteica è l’unica fonte di EAA.

I BCAA sono stati somministrati per via endovenosa negli unici studi che hanno determinato la risposta del metabolismo proteico muscolare in soggetti umani ai soli BCAA. Sebbene l’infusione di BCAA non sia la modalità convenzionale di assunzione di un integratore alimentare, è stato dimostrato che gli aminoacidi infusi per via endovenosa e quelli ingeriti per via orale producono effetti comparabili sulla sintesi proteica muscolare in altre circostanze [46]. Di conseguenza, è ragionevole valutare i documenti in cui viene descritta la risposta della sintesi proteica muscolare all’infusione endovenosa di BCAA in soggetti umani.

Louard et al. [47] hanno utilizzato il metodo dell’equilibrio dell’avambraccio per quantificare la risposta all’infusione endovenosa di una miscela di BCAA per 3 ore in 10 soggetti in fase post-assorbitiva. Il metodo dell’equilibrio dell’avambraccio prevede la misurazione dell’assorbimento e del rilascio di singoli EAA (leucina e fenilalanina in questo caso) e delle loro controparti marcate isotopicamente. Vengono calcolati i tassi di scomparsa (Rd) e di comparsa (Ra) di fenilalanina e leucina. Partendo dal presupposto che il bilancio di leucina e fenilalanina nel muscolo è rappresentativo di tutti gli EAA, il Rd. della fenilalanina è considerato un riflesso della sintesi proteica muscolare, poiché la sintesi proteica è l’unico destino della fenilalanina assunta dal plasma nel muscolo. La Rd. della leucina non può essere interpretata in relazione alla sintesi proteica, poiché la leucina assunta dal muscolo può essere ossidata oltre che incorporata nelle proteine. L’infusione di 3 ore di BCAA ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di tutti e 3 i BCAA di quattro volte, mentre le concentrazioni di altri EAA sono diminuite [47]. Invece di essere stimolata dall’infusione di BCAA, la sintesi proteica muscolare è diminuita da 37+/- 3 a 21 +/- 2 nmol/min/100 ml di gamba (statisticamente significativo, p < 0,05) [47]. Non si sono verificate variazioni significative nel bilancio netto della fenilalanina, il che indica che anche la degradazione delle proteine muscolari è stata ridotta in misura simile alla riduzione della sintesi proteica muscolare. Il bilancio tra la sintesi e la degradazione delle proteine muscolari è rimasto negativo, il che significa che lo stato catabolico è persistito e non si è prodotto uno stato anabolico. La diminuzione simultanea della sintesi e della degradazione delle proteine muscolari durante l’infusione di BCAA può essere descritta come una diminuzione del turnover proteico muscolare.

Risultati simili sono stati ottenuti dagli stessi ricercatori quando hanno esteso l’infusione di BCAA a 16 ore in 8 volontari normali e hanno determinato se l’aumento cronico di BCAA stimolasse la sintesi proteica muscolare [48]. Per calcolare la sintesi e la ripartizione delle proteine muscolari è stata utilizzata la stessa metodologia di bilanciamento dell’avambraccio dello studio precedente. L’infusione di 16 ore ha aumentato le concentrazioni di BCAA da 5 a 8 volte [48], ovvero il doppio dei livelli raggiunti con una dose normale di BCAA ingeriti per via orale [49]. Come nello studio precedente, la sintesi proteica muscolare (riflessa dalla fenilalanina Rd) si è ridotta nei soggetti che hanno ricevuto i BCAA rispetto all’infusione di soluzione salina, passando da 36 +/- 5 a 27 +/-2 nmol/min/100 ml. Anche la disgregazione proteica muscolare si è ridotta, il che significa che anche il turnover proteico muscolare è stato ridotto e che è persistito uno stato catabolico.

Da questi due studi possiamo concludere che l’infusione di BCAA non solo non aumenta il tasso di sintesi proteica muscolare nei soggetti umani, ma anzi riduce il tasso di sintesi proteica muscolare e il tasso di turnover proteico muscolare. Lo stato catabolico non è stato invertito in uno stato anabolico in nessuno dei due studi. Inoltre, una riduzione prolungata del tasso di turnover delle proteine muscolari dovrebbe avere un effetto negativo sulla forza muscolare, anche se la massa muscolare viene mantenuta. Il ricambio delle proteine muscolari rinnova le fibre muscolari e determina una maggiore efficienza della contrazione a livello di singola fibra [50], che si riflette in un aumento della forza in vivo, indipendentemente dalla massa muscolare [51, 52].

Il mancato aumento significativo della sintesi proteica muscolare in risposta all’infusione dei soli BCAA è atteso in base alle considerazioni teoriche discusse in precedenza e illustrate nella figura sopra esposta per quanto riguarda il requisito di tutti gli EAA per sostenere un aumento. Invece, poiché la disgregazione delle proteine muscolari è diminuita, è diminuita anche la disponibilità di EAA, che a sua volta ha ridotto il tasso di sintesi proteica muscolare.

L’affermazione che la sintesi proteica muscolare sia stimolata dai BCAA deriva, almeno in parte, dall’osservazione dell’aumento della segnalazione anabolica intracellulare, compreso lo stato di attivazione di fattori chiave coinvolti nell’avvio della sintesi proteica [53]. La teoria secondo cui l’attivazione dei fattori di segnalazione anabolica intracellulare provoca un aumento del tasso di sintesi proteica muscolare si è radicata nei moderni concetti di regolazione della sintesi proteica muscolare. L’aumento della segnalazione anabolica in risposta ai BCAA è stato citato come prova di una stimolazione della sintesi proteica muscolare, anche in assenza della misurazione della sintesi proteica muscolare (ad esempio, [53]). Tuttavia, l’attivazione delle vie di segnalazione anabolica può coincidere con un aumento della sintesi proteica muscolare solo in presenza di un’ampia quantità di EAA che forniscano i precursori necessari per produrre proteine complete.

La dissociazione tra lo stato di fosforilazione dei fattori di segnalazione e la sintesi proteica muscolare nell’uomo è stata dimostrata in diverse circostanze quando la disponibilità di tutti gli EAA è limitata. Ad esempio, un aumento della concentrazione di insulina (ad esempio in seguito all’assunzione di glucosio) è un potente attivatore delle vie di segnalazione anabolica, ma non riesce ad aumentare la FSR muscolare a causa della carenza di EAA [54]. Al contrario, il consumo di una piccola quantità (3 g) di EAA stimola la sintesi proteica muscolare senza influenzare l’attività dei fattori di iniziazione, come Akt, S6 chinasi e 4E-BP1 [55]. Un piccolo aumento delle concentrazioni plasmatiche di EAA non avrebbe alcun effetto se la sintesi proteica fosse limitata dallo stato di attivazione dei fattori di iniziazione. Negli studi citati in precedenza, in cui i BCAA sono stati infusi per via endovenosa, è ragionevole presumere che un aumento così consistente delle concentrazioni di BCAA avrebbe attivato i fattori di segnalazione, eppure la sintesi proteica muscolare è effettivamente diminuita a causa della mancanza di disponibilità di EAA derivante da una diminuzione della disgregazione proteica. Pertanto, nei soggetti umani la somministrazione di EAA può aumentare la sintesi proteica muscolare in assenza di qualsiasi cambiamento nell’attivazione dei fattori di iniziazione, mentre l’attivazione dei fattori di iniziazione in assenza del consumo di tutti gli EAA non ha alcun effetto sulla sintesi proteica muscolare. Questi risultati possono essere interpretati solo come la dimostrazione che il controllo limitante della sintesi proteica muscolare basale nell’uomo è la disponibilità di tutti gli EAA e non l’attività dei fattori di segnalazione anabolica. Questa conclusione mette ulteriormente in dubbio il ruolo dell’integrazione alimentare dei soli BCAA come stimolatori della sintesi proteica muscolare.

Se si considerano tutte le prove e le teorie, è ragionevole concludere che non esistono prove credibili che l’ingestione di un integratore alimentare di BCAA determini da solo una stimolazione fisiologicamente significativa delle proteine muscolari. Anzi, le prove disponibili indicano che i BCAA in realtà diminuiscono la sintesi proteica muscolare. Tutti gli EAA devono essere disponibili in abbondanza perché l’aumento della segnalazione anabolica si traduca in un’accelerazione della sintesi proteica muscolare.

A differenza della mancanza di un effetto interattivo tra BCAA e carboidrati, i BCAA possono potenziare l’effetto anabolico di un pasto proteico. Ad esempio, l’aggiunta di 5 g di BCAA a una bevanda contenente 6,25 g di proteine del siero di latte ha aumentato la sintesi proteica muscolare a un livello paragonabile a quello indotto da 25 g di proteine del siero di latte [56]. Questo risultato suggerisce che uno o più BCAA potrebbero essere limitanti per la stimolazione della sintesi proteica muscolare da parte delle proteine del siero di latte, oppure che i BCAA in più inducono un maggiore potenziale di risposta anabolica del muscolo alle proteine del siero di latte attivando i fattori di iniziazione. In entrambi i casi, la risposta dei BCAA in combinazione con le proteine intatte è una questione diversa rispetto all’effetto dei soli BCAA, poiché le proteine intatte forniscono tutti gli EAA necessari per produrre una proteina intatta.

Le risposte ai singoli BCAA (cioè leucina, valina o isoleucina) potrebbero differire dalla combinazione dei tre per diversi motivi. È dimostrato che la leucina da sola può esercitare una risposta anabolica (ad esempio, [57]), mentre non esistono dati simili per l’isoleucina o la valina. Pertanto, ci si potrebbe aspettare che la leucina da sola sia più efficace della combinazione di tutti i BCAA. Tuttavia, un’integrazione alimentare di sola leucina presenta due limitazioni significative. In primo luogo, gli stessi problemi che limitano l’entità della stimolazione della sintesi proteica muscolare da parte dei soli BCAA, relativi alla disponibilità degli altri EAA necessari per la produzione di proteine muscolari intatte, limitano anche la risposta alla sola leucina. In secondo luogo, l’aumento della concentrazione plasmatica di leucina attiva la via metabolica che ossida tutti i BCAA. Di conseguenza, l’ingestione della sola leucina determina una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di valina e isoleucina. La disponibilità di valina e isoleucina può quindi diventare limitante per la sintesi proteica muscolare quando si consuma solo leucina. Questo potrebbe essere il motivo per cui gli studi sui risultati a lungo termine con l’integrazione dietetica di leucina non hanno dato risultati positivi [58]. Il motivo principale per cui un integratore alimentare contiene tutti i BCAA rispetto alla sola leucina è quello di superare le diminuzioni delle concentrazioni plasmatiche di valina e isoleucina che si verificherebbero quando la leucina viene somministrata da sola.

Sebbene un integratore alimentare con tutti i BCAA superi le diminuzioni di concentrazione derivanti dal consumo della sola leucina, l’aggiunta di valina e isoleucina può comunque limitare l’efficacia della sola leucina a causa della competizione per il trasporto nelle cellule muscolari. I BCAA sono tutti trasportati attivamente nelle cellule, comprese quelle muscolari, dallo stesso sistema di trasporto. Pertanto, se forniti insieme, i BCAA competono tra loro per il trasporto nelle cellule. Se uno dei BCAA (ad esempio, la leucina) è limitante per la sintesi proteica, l’aggiunta degli altri due BCAA potrebbe limitare la stimolazione della sintesi proteica a causa del ridotto ingresso della leucina nella cellula. I BCAA competono anche con altri aminoacidi per il trasporto, compresa la fenilalanina, e questa competizione potrebbe influenzare la disponibilità intramuscolare di altri EAA. A causa della competizione per i trasportatori, è possibile che la leucina da sola, ad esempio, abbia un effetto stimolante transitorio sulla sintesi proteica muscolare (ad esempio, [59]) laddove i BCAA non riescono a suscitare tale risposta [60, 61].

Conclusioni:

Come abbiamo visto, la ricerca ha evidenziato che l’integrazione di BCAA non sembra avere un impatto significativo sulle prestazioni. D’altra parte, l’ingestione orale di BCAA isolati riduce l’indolenzimento muscolare. I BCAA sono disponibili anche in diversi prodotti di integrazione (ad esempio, proteine del siero del latte) e sono spesso combinati con altri nutrienti (ad esempio, carboidrati). Pertanto, i potenziali benefici dell’integrazione di BCAA isolati negli atleti per attenuare l’indolenzimento muscolare e ritardare l’affaticamento devono essere interpretati con cautela.

Rimane il fatto che un aumento fisiologicamente significativo del tasso di sintesi proteica muscolare richiede un’adeguata disponibilità di tutti i precursori aminoacidici. La fonte di EAA per la sintesi proteica muscolare nello stato post-assorbitivo è il pool libero intracellulare. Gli EAA liberi intracellulari disponibili per l’incorporazione nelle proteine derivano dalla degradazione delle proteine muscolari. In condizioni normali, circa il 70% degli EAA rilasciati dalla degradazione delle proteine muscolari viene reincorporato nelle proteine muscolari. L’efficienza della reincorporazione degli EAA provenienti dalla degradazione delle proteine nelle proteine muscolari può essere aumentata solo in misura limitata. Per questo motivo fondamentale, un’integrazione alimentare di soli BCAA non può sostenere un aumento del tasso di sintesi proteica muscolare. La disponibilità degli altri EAA diventerà rapidamente limitante per la sintesi proteica accelerata. Coerentemente con questa prospettiva, i pochi studi condotti su soggetti umani hanno riportato una diminuzione, piuttosto che un aumento, della sintesi proteica muscolare dopo l’assunzione di BCAA. Si può concludere, quindi, che gli integratori alimentari di BCAA da soli non promuovono l’anabolismo muscolare.

Direi che le informazioni riportate siano sufficienti a far desistere nell’acquisto di questo integratore chiunque sia dotato di un minimo di capacità cognitiva…

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

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Alimentazione, Allenamento, Endocrinologia, Integrazione OTC, Peptidi

Comprendere gli Aminoacidi – dalle basi agli EAA. [3° Parte – L-Citrullina e L-Arginina]

Introduzione alla Parte 3:

Nella 2° parte abbiamo analizzato le caratteristiche e funzioni biochimiche della Glutammina. In questa terza parte, invece, andremo ad analizzare due AA legati tra loro per via metabolica, la L-Citrullina e la L-Arginina.

Dalla L-Citrullina alla L-Arginina – Biologia e principali attività:

Il composto organico Citrullina è un α-amminoacido (formula H2NC(O)NH(CH 2)3CH(NH2)CO2H. ).[1] Sebbene sia stato nominato e descritto dai gastroenterologi fin dalla fine del XIX secolo, è stato isolato per la prima volta dall’anguria nel 1914 dai ricercatori giapponesi Yotaro Koga e Ryo Odake [2] [3] e ulteriormente codificato da Mitsunori Wada dell’Università Imperiale di Tokyo nel 1930.[4] La L-Citrullina è un composto aminoacidico non proteico (non viene utilizzato per formare proteine strutturali come gli enzimi) e, a differenza della L-Arginina, non è ampiamente presente in tutte le proteine. Si trova in concentrazioni particolarmente alte nell’anguria (da cui deriva il suo nome, dato che i cocomeri sono conosciuti come Citrullus vulgaris[1]), dove si trova in media a 2,1mg/g di peso umido (anche se i numeri assoluti variano)[2] e si è notato che il consumo di anguria aumenta in modo acuto sia l’Arginina plasmatica che la Citrullina (3.3 kg di anguria equivalgono a 10g di L-Arginina supplementare)[3][4] e di aumentare l’Arginina e l’Ornitina a digiuno del 12-22% in seguito al consumo di 780-1560g al giorno.[5]

Altre fonti alimentari di L-Citrullina sono i meloni, i meloni amari, le zucchine, le zucche e i cetrioli.[6]

La Citrullina viene sintetizzata nell’organismo attraverso una delle due vie: riciclata dall’Arginina (la conversione dell’arginina in ossido nitrico lascia la citrullina come sottoprodotto)[7][8] o prodotta dall’azoto (e da una parte del carbonio) contenuto nella L-glutammina,[9] dove l’enzima ornitina transcarbamilasi utilizza sia l’Ornitina che il carbamoilfosfato (che richiede la Clutammina) per produrre Citrullina negli enterociti.[10][11]

Sembra che la via dell’Arginina sia responsabile di circa il 10% della Citrullina circolante, mentre la via della Glutammina ne rappresenta il 90%;[6] la riduzione dei livelli plasmatici di Glutammina può ridurre la Citrullina plasmatica.[12]

Per quanto riguarda il ciclo dell’urea (uno dei meccanismi alla base del 10%), la L-Arginina viene convertita in L-Ornitina tramite l’enzima arginasi (cedendo urea come cofattore)[13][14] e da qui l’Ornitina (utilizzando il carbamoilfosfato come cofattore) viene sottoposta all’enzima Ornitina carbamoiltransferasi per produrre L-Citrullina. In questo senso, la via metabolica dall’Arginina alla Citrullina (attraverso l’Ornitina) provoca un aumento dell’urea e una concomitante diminuzione dell’ammoniaca, utilizzata dall’enzima carbamoilfosfato sintasi per creare carbamoilfosfato.[15] Se necessario, l’arginina può essere convertita direttamente in L-Citrullina attraverso un enzima arginina deiminasi per produrre, anziché richiedere, ammoniaca.[16]

Il ciclo si forma quando la citrullina si lega con l’L-aspartato (correlato all’acido D-aspartico come isomero) per formare l’arginosuccinato attraverso l’enzima arginosuccinato sintasi, quindi l’enzima arginosuccinato lisasi degrada l’arginosuccinato in arginina libera e fumarato; l’arginina rientra quindi nel ciclo dell’urea. [Il fumarato può semplicemente entrare nel ciclo TCA (Krebs) come intermedio energetico,[17] e la citrullina regola negativamente l’enzima arginasi.[18]

Anche la conversione della citrullina in L-arginosuccinato e la successiva conversione in L-arginina è coinvolta nel ciclo dell’ossido nitrico piuttosto che nel ciclo dell’urea, con l’unica differenza che l’arginina si converte direttamente in citrullina (cedendo una molecola di ossido nitrico) piuttosto che essere convertita indirettamente tramite l’ornitina.[18][19]

Come accennato, l’Arginina entra prima in contrata con il metabolismo intestinale e splancnico, in cui una certa quantità di essa viene consumata dagli enterociti o interconvertita in L-citrullina o L-ornitina. Oltre all’elevato utilizzo dell’arginina da parte del fegato, anche l’assorbimento intestinale dell’arginina è scarso in condizioni normali e aumenta in varie patologie.[20] Sembra che una quantità minima di L-arginina arrivi ai tessuti sistemici rispetto agli altri aminoacidi del ciclo dell’urea, dato che la L-ornitina supplementare raggiunge una concentrazione sierica doppia rispetto alla L-arginina e la L-citrullina 9,3 volte superiore. Ciò sembra direttamente correlato al grado di metabolismo epatico e intestinale.[21][22][23]

L’Arginina alimentare rappresenta il 40-60% dell’arginina sierica, come evidenziato da un calo equivalente durante i periodi di assenza di arginina. Il tasso di conversione della L-citrullina in L-arginina non sembra influenzato dall’assunzione con la dieta.[24]

La citrullina di per sé è più che altro un sottoprodotto del metabolismo dell’arginina (ciclo dell’ossido nitrico) e dell’ornitina (ciclo dell’urea) e viene semplicemente riconvertita in arginina tramite l’arginosuccinato. Detto questo, l’integrazione di citrullina influisce positivamente anche sulle concentrazioni di arginina e ornitina, quindi anche la loro bioattività è rilevante.

L’arginina può essere convertita in L-citrullina attraverso gli enzimi dell’ossido nitrico sintasi (NOS), di cui esistono forme endoteliali (eNOS) e neuronali specifiche (nNOS), nonché una forma inducibile (iNOS) che risponde ai segnali infiammatori. La conversione dell’arginina attraverso gli enzimi NOS produce ossido nitrico come sottoprodotto più importante, e la Citrullina è vista come un sottoprodotto.[25] La Citrullina può poi riconvertirsi in L-arginina attraverso l’arginosuccinato, ma la L-ornitina non è coinvolta nella via dell’ossido nitrico.

La L-Citrullina viene assorbita nell’intestino in misura molto maggiore rispetto alla sua controparte L-Arginina e determina un livello plasmatico più elevato di L-Arginina attraverso il ciclo Arginina/Ornitina/Citrullina.[26] Viene assorbita attraverso numerosi trasportatori sodio-dipendenti.[27]

È stato osservato che l’integrazione orale di citrullina nell’uomo a 0,18 g/kg raddoppia l’arginina plasmatica[28], cosa che è stata replicata altrove[29], insieme a un aumento equivalente delle concentrazioni di ornitina[29], ma questi raddoppi di arginina e ornitina sono associati a un aumento di 6-11 volte della citrullina plasmatica[28][29].

Una singola dose di 6 g di citrullina malato (0,08 g/kg) in atleti prima dell’esercizio fisico ha fatto registrare aumenti della citrullina plasmatica (aumento del 173%), dell’ornitina (aumento del 152%) e dell’arginina (aumento del 123%) quando misurata dopo l’esercizio fisico, valori che si sono normalizzati con 3 ore di riposo.[30] Questa stessa dose è stata notata altrove per aumentare la citrullina plasmatica e l’arginina in misura simile.[31]

È interessante notare che gli studi sopra citati che hanno utilizzato 0,18 g/kg di citrullina hanno rilevato un aumento di 6-11 volte della citrullina a fronte di un mero raddoppio dell’arginina e dell’ornitina[28][29], mentre lo studio successivo che ha utilizzato 6 g (calcolati come 0,08 g/kg) ha registrato un aumento molto minore della citrullina, ma ha comunque più che raddoppiato sia l’arginina che l’ornitina. [30] Ciò è stato osservato anche in uno studio dose-risposta che ha utilizzato da 2 a 15 g di citrullina, in cui la citrullina nel plasma ha seguito una dipendenza lineare dalla dose, mentre sia l’arginina che l’ornitina hanno avuto una dipendenza minore dalla dose.[29] Gli autori hanno ipotizzato che, dato che l’aumento dell’arginina è stato inferiore a quello previsto e che la citrullina sierica è il principale predittore della sintesi dell’arginina[19], ciò indichi il raggiungimento di una fase di limitazione della velocità nei reni.

È stato osservato che la citrullina non influenza i livelli sierici degli aminoacidi a catena ramificata a riposo,[21] ma può accelerare la deplezione dei BCAA indotta dall’esercizio fisico prolungato (aumentandone l’utilizzo come carburante).[20]

Con l’integrazione di citrullina è stata notata una riduzione della glutammina (13% dopo 0,18 g/kg di citrullina per 7 giorni)[21], anche se un altro studio ha rilevato che l’uso acuto di 6 g di citrullina (0,08 g/kg) non ha alterato le concentrazioni di glutammina.[20]

Gli altri aminoacidi testati (acido glutammico, acido aspartico, asparagina, alanina, lisina, triptofano, fenilalanina, L-tirosina, istidina) sono per lo più inalterati.[20]

Circa l’83% della citrullina ingerita per via orale sembra essere assorbita dai reni[26][27][28] dove viene convertita in L-arginina nei tubuli prossimali (attraverso gli enzimi arginosuccinato sintasi e arginosuccinato liasi[29]); Questa conversione della citrullina in arginina (sia da citrullina supplementare che da quella prodotta come sottoprodotto della creazione di ossido nitrico da parte dell’arginina) rappresenta il 5-15% dell’arginina circolante. [11][30]

Il meccanismo principale con cui l’integrazione di arginina (e, per estensione, di L-citrullina) influisce sulla salute del sangue è quello di essere il substrato per gli enzimi dell’ossido nitrico sintasi (NOS) per la produzione di ossido nitrico, che poi segnala attraverso i recettori ciclici solubili della guanilina la produzione di cGMP. La produzione di ossido nitrico e la successiva produzione di cGMP intracellulare sono alla base di buona parte dei benefici dell’arginina.

Gli enzimi NOS si presentano in tre isoforme principali: [32][33] la NOS inducibile (iNOS), che viene creata in risposta a fattori di stress infiammatori, la NOS neuronale (nNOS), che è stata scoperta per la prima volta nei neuroni e si trova anche nelle terminazioni motorie dei muscoli scheletrici, e la NOS endoteliale (eNOS), che inizialmente si pensava si trovasse solo nell’endotelio, ma è piuttosto diffusa[34], compreso il tessuto cerebrale.[35][36]

Gli enzimi NOS lavorano in dimeri uniti testa a testa e i meccanismi catalitici dipendono da questa dimerizzazione, oltre che dall’eme, dalla tetraidrobiopterina, dalla calmodulina, dal NADPH (come donatore di elettroni) e da FMN e FAD.[37][38][39] Di conseguenza, gli enzimi NOS (tutte e tre le isoforme) sono flavoproteine che richiedono NADPH. [40][41][42] La loro struttura e funzione è complessa (esaminata qui[43]), ma esiste un sito di legame di base per l’arginina e gli elettroni donati dal NADPH fanno sì che l’arginina si converta in citrullina, rilasciando come sottoprodotto l’ossido nitrico; l’iNOS utilizza esclusivamente e l’eNOS può anche utilizzare un intermedio radicale libero chiamato Nω-idrossi-L-arginina (L-NOHA), che si degrada in citrullina e ossido nitrico in presenza di H2O2.[32][44]

L’aumento dell’ossido nitrico (solitamente misurato attraverso le concentrazioni plasmatiche di nitrato/nitrito, citrullina o cGMP urinario) sembra essere aumentato con la L-arginina in persone affette da ipertensione essenziale,[45] arterotrombosi,[46] e diabete di tipo II. [47] Gli studi condotti su atleti altrimenti sani che assumono L-arginina sono piuttosto contrastanti; ci sono casi in cui i biomarcatori del metabolismo dell’ossido nitrico sono aumentati[48] mentre altri studi non notano alcuna modifica.[49][50][51] Non sorprende che i benefici associati all’ossido nitrico non si verifichino quando i biomarcatori dell’ossido nitrico non sono aumentati.

L’inaffidabilità dell’aumento dell’ossido nitrico da parte dell’arginina può essere dovuta al fatto che le concentrazioni fisiologiche di arginina (40-100µM nello spazio extracellulare[52] e forse fino a 800µM a livello intracellulare[53]) sono sufficienti a saturare intrinsecamente l’ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) (di solito si dichiara una Km di 3µM[54][55], ma a volte viene misurata fino a 29μM[56). Ciò implica che l’enzima è già al massimo dell’efficacia e che un’ulteriore integrazione non aumenta il tasso di conversione (a causa di un arretrato di arginina nel siero); l’osservazione che l’arginina aumenta ancora l’ossido nitrico a volte (anche se in modo inaffidabile) è indicata come il paradosso della L-arginina.[57][58]

Questa teoria è in linea con le osservazioni secondo cui a volte il metabolismo dell’ossido nitrico non viene influenzato nonostante aumenti fino al 300% dell’arginina plasmatica.[59]

Uno studio ha osservato un aumento transitorio della produzione di ossido nitrico che sembra essere più simile a quello di un agonista che di un substrato[60] e successivamente è stato scoperto che l’arginina ha la capacità di attivare i recettori α2-adrenergici,[61] che possono stimolare direttamente l’ossido nitrico senza richiedere la conversione in citrullina attraverso la NOS. Tuttavia, l’arginina è risultata piuttosto debole (superata dall’agmatina)[61] ma questo meccanismo non è ancora stato escluso.

Inoltre, l’arginina extracellulare sembra essere un fattore determinante per il rilascio di ossido nitrico[56] (il trasportatore CAT1 che trasporta l’arginina è altamente associato alla eNOS[62] e l’inibizione dell’afflusso extracellulare impedisce l’attivazione della eNOS[63]), mentre la concentrazione intracellulare di arginina non sembra essere associata. [58] Poiché il trasporto è necessario, ma l’arginina intracellulare non è di per sé necessaria, si ritiene che la colocalizzazione di CAT1 con eNOS[62][64] possa svolgere un ruolo nella stimolazione dell’attività di eNOS.

ADMA

L’ADMA è un metabolita metilato dell’arginina e sembra agire in opposizione all’arginina inibendo le azioni dell’enzima NOS e la conseguente produzione di ossido nitrico. Livelli eccessivi di ADMA possono essere causati da fattori di stress ossidativo che diminuiscono l’attività dell’enzima che lo degrada, mentre la riduzione dell’ADMA provoca una vasodilatazione dovuta alla produzione di ossido nitrico.

Sebbene la maggior parte delle evidenze suggerisca che l’ADMA non aumenta con l’integrazione di L-arginina (questi studi notano che il rapporto arginina:ADMA è aumentato a causa dell’aumento dell’arginina plasmatica), ci sono prove limitate che suggeriscono un aumento che richiede ulteriori indagini.[38]

L’integrazione orale di arginina (anche la citrullina si applica in questo caso perché aumenta l’arginina plasmatica) è in grado di aumentare il flusso sanguigno nelle persone con flusso sanguigno ridotto e, sebbene abbia il potenziale di ridurre la pressione sanguigna, sembra un po’ inaffidabile e può verificarsi solo negli ipertesi.
Esistono prove contrastanti sugli effetti dell’integrazione di arginina sul flusso sanguigno in persone con resistenza periferica o cladicazione intermittente, con studi a breve termine che notano un beneficio e studi a più lungo termine che notano un’alterazione.[65][66]

L’integrazione di citrullina sembra ridurre la pressione sanguigna e migliorare il flusso sanguigno in situazioni in cui il flusso sanguigno è altrimenti ostacolato o la pressione sanguigna è più alta del normale, ma la citrullina non ha effetti di riduzione unidirezionali; può essere inefficace in persone normotese a riposo.[41]

In atleti allenati a cui sono stati somministrati 6 g di citrullina malato prima di un test ciclistico prolungato (137 km), l’aumento dell’ormone della crescita indotto dall’esercizio sembra essere aumentato; quando è stato misurato subito dopo l’esercizio, il gruppo con citrullina aveva concentrazioni di GH più elevate del 66,8%, che (dopo 3 ore di riposo) si sono attenuate al 28%.[20] Altrove, dosi di 2-15 g di citrullina non sono riuscite a influenzare l’ormone della crescita a riposo, se misurate nell’arco di 8 ore.[22]

Le concentrazioni di IGF-1 dopo 0,18 g/kg di citrullina per 7 giorni non sono state influenzate in modo significativo.

Durante l’esercizio fisico, sebbene uno studio che ha utilizzato 3 g di L-arginina (associata a 2.200 mg di L-ornitina e 12 mg di vitamina B12) per 3 settimane abbia rilevato un aumento del 35,7% della secrezione di ormone della crescita indotta dall’esercizio fisico (che si è normalizzata entro un’ora)[67], altri studi notano il contrario; è stato osservato che l’integrazione di arginina determina un minore picco di ormone della crescita durante l’esercizio fisico rispetto all’esercizio fisico da solo[68][69] e che, sebbene sembri influenzare maggiormente i giovani rispetto agli anziani[70], si dice che influisca su entrambi i gruppi di età. [L’entità della soppressione (supponendo che il 100% sia il valore di base) è stata notata intorno a un aumento del 300-500% visto con l’esercizio fisico, attenuato al 200%.[68]

È possibile che un aumento eccessivo dell’ormone della crescita stimoli un feedback autogeno, il che spiegherebbe come gli individui più anziani siano meno sensibili a questa soppressione, in quanto hanno intrinsecamente meno picchi di GH dovuti all’esercizio fisico rispetto ai giovani.[71] Infine, poiché i picchi dell’ormone della crescita si normalizzano comunque nel giro di poche ore[67][71], non si sa esattamente quanto sia preoccupante questa soppressione (dato che le concentrazioni di ormone della crescita nelle 24 ore sono più rilevanti).

A riposo, l’integrazione di 5-9 g di L-arginina è in grado di provocare un aumento delle concentrazioni di picco dell’ormone della crescita (aumento del 34,4-120%), mentre 13 g sono risultati inefficaci a causa della sofferenza intestinale che impedisce l’assorbimento della L-arginina.[36]

Negli studi che misurano la secrezione di GH nelle 24 ore, non sono state riscontrate alterazioni significative con la somministrazione di 2 g due volte al giorno[72] o con dosi acute di 5 g.[73] Ciò è potenzialmente legato a un noto fenomeno di feedback autonomo dell’ormone della crescita,[69][74][75] e un effetto modulatorio simile sull’ormone della crescita si riscontra anche durante la restrizione del sonno (in cui una riduzione del rilascio di ormone della crescita indotto dal sonno viene compensato durante le ore di luce).
È stato osservato che l’arginina ad alte dosi (250mg/kg di arginina aspartato al giorno, circa 17,5g di arginina) aumenta l’impulso di GH nel sonno a onde lente di circa il 60%, pur non avendo un’influenza sufficiente sulle concentrazioni di GH durante la veglia.[76] Non è chiaro come questo grande aumento influisca sulle concentrazioni di ormone della crescita nell’intera giornata.

L’integrazione di arginina nei ratti è in grado di aumentare il nitrato urinario post-esercizio, indicativo della produzione di ossido nitrico.[77] Aumenti nella produzione di ossido nitrico (nitrato urinario o sierico) sono stati confermati anche nell’uomo in seguito ad assunzione orale o infusione endovenosa.[78]

Non sempre si riscontra un aumento della produzione di ossido nitrico (anche nonostante l’aumento dell’arginina plasmatica), suggerendo che l’attività dell’enzima NOS potrebbe essere un fattore limitante.
Per quanto riguarda gli studi in acuto (assunzione di una singola dose di L-arginina prima dell’esercizio), 3 g di arginina (sotto forma di AAKG) non hanno apportato benefici all’allenamento con i pesi,[79] 6 g di L-arginina per 3 giorni non hanno modificato i risultati del cicloergometro in atleti di judo, mentre un protocollo simile in ciclisti allenati ha rilevato un miglioramento del tempo di esaurimento (25,8%).[80]

Alcuni studi hanno utilizzato una forma di arginina nota come GAKIC (Glycine L-Arginine α-Ketoisocaproic acid) e hanno rilevato un aumento della potenza media durante gli sprint di 10s su cicloergometro (con 11,2 g di GAKIC)[81] e un aumento del 10,5+/-0. Questi studi, tuttavia, sono confusi sia dall’inclusione della glicina sia da quella del metabolita della leucina, l’acido α-chetoisocaproico.

Per quanto riguarda gli studi più cronici, l’integrazione di L-arginina (come asparato) con 2,8 o 5,7 g di arginina al giorno per 4 settimane non è riuscita a modificare le prestazioni o altri biomarcatori[82]; anche uno studio precedente, condotto per 2 settimane con una metodologia simile, ha fallito.[83]
Nel complesso, quando si esaminano le revisioni o le meta-analisi sull’argomento L-arginina e prestazioni sportive, si nota che è promettente, ma manca un consenso sufficiente per raccomandarla come ergogenico.[84]

Si ritiene che la citrullina sia un agente pro-erettile in quanto è un precursore dell’arginina, e l’arginina è il substrato da cui viene prodotto l’ossido nitrico che può poi indurre il cGMP (attraverso la via NO/cGMP/VEGF);[65] un aumento del cGMP è anche l’effetto finale degli inibitori della PDE5 come il viagra o l’icariina dall’erba cornuta.[66]

Negli uomini con disfunzione erettile, valutata come debolezza dell’erezione (valutata con il punteggio di durezza yerettile[67]), la somministrazione di 1.500 mg di citrullina al giorno (due dosi da 750 mg) per un mese è stata in grado di apportare benefici alla metà dei 24 pazienti valutati (valutati come “molto soddisfatti” del trattamento), mentre il miglioramento del placebo è stato solo dell’8,3%.[68]

La citrullina sembra interagire con il metabolismo dei BCAA nell’organismo, anche se gli studi sull’uomo sembrano avere risultati diversi a seconda del contesto dello studio.

La citrullina può mediare positivamente la segnalazione della leucina attraverso mTOR, il che suggerisce teoricamente una sinergia. L’applicazione di questa combinazione ai sollevatori di pesi non è ancora stata studiata, quindi il sinergismo è attualmente solo un’ipotesi piuttosto che un fatto dimostrato.

Il nitrato è un piccolo donatore di ossido nitrico che costituisce il principale bioattivo del succo di barbabietola.
Il nitrito sierico (forma ridotta del nitrato) sembra aumentare durante l’esercizio fisico in seguito al consumo di 6 g di citrullina malato, che si ritiene sia un indicatore dell’aumento della produzione di ossido nitrico.[20]

I farmaci a base di statine possono aumentare l’espressione dell’enzima che media la conversione dell’arginina in ossido nitrico e per questo motivo è possibile che vi sia un sinergismo per tutto ciò che riguarda l’ossido nitrico. Questo non è ancora stato testato in un sistema vivente.

L-Citrullina come sostituto alla L-Arginina?

L’integrazione di L-citrullina è stata definita un’alternativa alla L-arginina, in quanto ne aggira lo scarso assorbimento e si converte in L-arginina nei reni. La L-citrullina tecnicamente segue aumenti dose-dipendenti della L-arginina sierica fino a 15 g, ma la dose orale più alta di citrullina assunta ha ritorni sempre minori (cioè per ogni 5 g in più di citrullina ingerita si aggiunge meno arginina al siero).[85]

È stato osservato che la citrullina orale a 0,18 g/kg raddoppia approssimativamente l’arginina plasmatica (aumento del 100%)[86][87] o è leggermente superiore (123%) con 0,08 g/kg.[88] Poiché le dosi più elevate di L-citrullina hanno una minore conversione in arginina[85], è improbabile che la L-citrullina supplementare possa essere utilizzata per superare l’arginina per l’aumento acuto dell’arginina sierica.

Gli studi che hanno confrontato direttamente la L-arginina con la L-citrullina hanno osservato che entrambe aumentano la Cmax a livelli comparabili a dosi orali simili (Cmax di 79+/-8μM per 3 g di citrullina e 84+/-9μM per l’arginina), ma la citrullina risulta in un’AUC complessiva maggiore (48,7% in più rispetto all’arginina). [Questo potrebbe essere dovuto al fatto che, anche fino all’ingestione di 15g di citrullina, non si verifica un aumento significativo dell’escrezione di citrullina.[85] L’assenza di un aumento dell’eliminazione di L-citrullina dal sangue nonostante l’integrazione consentirebbe di avere un pool di L-citrullina disponibile per la conversione su richiesta in L-arginina.

Citrullina Malato:

La Citrullina Malato (CM), una combinazione di L-citrullina e acido malico, è stata pubblicizzata come un aiuto ergogenico (che aumenta l’energia) per l’allenamento contro-resistenza e l’esercizio ad alta intensità.

Come abbiamo visto, la L-citrullina è un precursore dell’ossido nitrico (NO), un vasodilatatore che può migliorare l’apporto di sangue e ossigeno ai muscoli durante l’esercizio. Tuttavia, le prove finora disponibili suggeriscono che il miglioramento del flusso sanguigno non è il meccanismo attivo degli effetti ergogenici del CM. Il meccanismo potrebbe invece essere dovuto alla capacità della citrullina di favorire l’eliminazione dell’ammoniaca durante l’esercizio ad alta intensità, alla capacità del malato di aumentare la produzione di ATP, a un aumento dell’espressione genica o a una maggiore efficienza della navetta malato-aspartato.

La maggior parte delle ricerche condotte finora ha utilizzato una dose acuta di 8 grammi di CM un’ora prima dell’esercizio. Sebbene l’assunzione di CM un’ora prima dell’esercizio rimanga la migliore raccomandazione, alcuni dati suggeriscono che dosi maggiori, fino a 15 grammi, potrebbero essere più benefiche.

È stato dimostrato che l’ingestione di una serie di dosi di CM (2-15 grammi) non ha effetti negativi sui marker ematologici. Sebbene la sicurezza di un’integrazione di CM a lungo termine richieda ulteriori indagini, le ricerche condotte finora indicano che la CM è ben tollerata nella maggior parte degli individui.

Ricerche preliminari hanno suggerito che 8 grammi di CM ingeriti un’ora prima dell’esercizio fisico aumentano la resistenza muscolare (ripetizioni fino al cedimento) in uomini e donne. Tuttavia, ricerche più recenti hanno suggerito che il CM potrebbe non avere un beneficio sulle prestazioni nell’allenamento contro-resistenza, potenzialmente a causa di variazioni nei tempi e nei dosaggi.[89]

Arginina AKG:

La differenza principale tra la L-arginina e Arginina AKG è che la L-arginina è un aminoacido non essenziale che l’organismo è in grado di produrre, mentre l’arginina AKG è un sale della L-arginina e dell’acido α-chetoglutarato. Inoltre, la L-arginina regola il flusso sanguigno attraverso la produzione di ossido nitrico, mentre l’Arginina AKG dovrebbe potenzialmente aumentare il flusso sanguigno, l’energia e il recupero.

Nella nutrizione sportiva, l’AKG è stato utilizzato come integratore per migliorare la sintesi proteica muscolare e diminuire la disgregazione muscolare, ed è quindi utilizzato dagli atleti per migliorare la composizione corporea.[90][91] L’integrazione di AKG potrebbe anche migliorare le prestazioni atletiche. Uno studio ha rilevato che un integratore di arginina e alfa-chetoglutarato (AAKG) ha migliorato la forza nella panca, ma non la capacità aerobica. Sono necessarie ulteriori ricerche per sostenere le affermazioni sull’AKG come aiuto ergogenico.[92]

L’AKG viene utilizzato anche per il recupero da interventi chirurgici o traumi, perché è un precursore dell’aminoacido glutammina. Sebbene la glutammina sia un aminoacido non essenziale, viene talvolta definita “condizionatamente essenziale” perché la quantità di glutammina di cui l’organismo ha bisogno per il recupero dopo un trauma significativo può superare la quantità che l’organismo è in grado di produrre. In questo caso, un integratore di AKG può aiutare il processo di recupero.[93][94]

L’AKG è stato proposto come integratore per la longevità; alcune ricerche condotte su vermi tondi, ratti e topi suggeriscono che potrebbe aumentare la durata della vita e ritardare l’insorgenza di malattie legate all’età, anche se gli studi clinici dovranno confermare questi risultati.[95][96]

Nelle persone con malattie renali croniche, in particolare in quelle sottoposte a dialisi, la somministrazione di AKG in combinazione con il calcio ha migliorato i biomarcatori della funzione renale.[97][98]

In uno studio è stato rilevato che l’AKG aumenta l’espressione di involucrina, filaggrina e serina palmitoil transferasi. Queste molecole sono tutte importanti per la struttura dello strato esterno della pelle e per l’idratazione dello strato esterno della pelle, quindi l’uso di AKG per via topica potrebbe migliorare l’aspetto della pelle.[99][100]

Nella ricerca, i dosaggi utilizzati variano da 3,6 g a 6 g, con dosaggi più elevati nelle persone che hanno subito ustioni, ma non è ancora stata stabilita una dose giornaliera raccomandata.[101] Poiché gli effetti sono dose-dipendenti, trovare una raccomandazione di dosaggio accurata sarà una parte importante della ricerca in corso.[102]

Sicurezza e tossicità:

La citrullina sembra essere ben tollerata dai ratti in dosi fino a 3 g/kg di peso corporeo[58][46].
Negli esseri umani, 15 g di citrullina assunti acutamente non sembrano causare diarrea o disturbi intestinali[22], il che è notevolmente diverso rispetto all’ornitina e all’arginina che possono causare diarrea a dosaggi di 10 g se assunti in bolo[74][75] a causa del limitato assorbimento di questi aminoacidi che poi procedono verso il colon causando diarrea osmotica.[74]

Il limite di sicurezza osservato, ovvero la dose più alta in cui si può essere relativamente sicuri che non si verifichino effetti collaterali nel corso della vita, è stato suggerito in 20 g di arginina al giorno in forma di integratore (al di sopra dell’assunzione di cibo).[103] Dosi più elevate sono state testate e ben tollerate, ma non esistono prove che suggeriscano la loro sicurezza in tutte le popolazioni nel corso della vita.

La L-arginina ha un tasso di assorbimento gastrointestinale piuttosto scarso. Può inoltre agire come assorbente, rilasciando acqua ed elettroliti nel lume intestinale attraverso la stimolazione dell’ossido nitrico e inducendo disturbi gastrici e diarrea.[12] Questo fenomeno è noto come diarrea osmolitica e tende a verificarsi a dosi orali superiori a 10 g circa, se assunte in bolo.[36]

Si pensa che ciò avvenga attraverso la stimolazione della produzione di ossido nitrico, poiché la D-Arginina (incapace di produrre NO) non produce diarrea[104] e l’ossido nitrico stesso è noto per essere un meccanismo attraverso il quale molti lassativi osmolitici funzionano.[105]

Singoli boli di 5-9 g di L-arginina senza cibo non sembrano causare disturbi intestinali come dosi superiori a 10 g,[36] suggerendo che, almeno per uno stomaco vuoto, il dosaggio di 9 g è un limite superiore.

Conclusioni:

L’Integrazione di L-citrullina si è dimostrata più redditizia tra costi e benefici (vedi assorbimento intestinale) rispetto alla L-arginina. L’uso alternativo di Citrullina Malato può portare ad eventi gastrointestinali più frequenti rispetto alla semplice forma L-citrullina. Nonostante la ridotta biodisponibilità orale della L-arginina, questa può essere mixata con L-citrullina per un effetto additivo, anche se non rappresenta un vero e proprio vantaggio proprio di tale abbinamento.

L’assunzione di L-arginina e/o L-citrullina vede la sua miglior tempistica prima dell’allenamento al fine di  aumentare il flusso sanguigno ai distretti allenati, per effetto della vasodilatazione NO indotta.

Ciò si traduce in:

  • Aumento dell’apporto di nutrienti e ossigeno al tessuto muscolare abbinato ad un effetto di pulizia dalle molecole di scarto, come l’acido lattico;
  • Esaltazione dilatatoria sul reticolo venoso sottocutaneo, che migliora la qualità estetica in definizione.

Bonus: l’abbinamento con estratto di barbabietola notoriamente ricco di nitrati. 

Come effetto diretto dell’introduzione nell’organismo di estratto di barbabietola abbiamo un aumento della sintesi di ossido nitrico (NOs), dovuta, per l’appunto, ai nitrati (NO3-) contenuti in questo vegetale, convertiti rapidamente in nitriti (NO2-2) tramite enzimi che si trovano fin dal tratto orofaringeo, gastrointestinale e tracheo-bronchiale. Dato ciò, la sintesi di NO sfrutta un percorso non usuale come quello della L-Arginina, ma coadiuvante a questa e alla L-Citrullina.

Le concentrazioni di nitrati raggiungono il picco dopo circa un’ora dalla sua ingestione, per ritornare ai livelli basali dopo quasi 24h, mentre gli effetti della L-Arginina permangono per almeno 75-80 minuti, per poi iniziare a tornare ai livelli basali.

Continua…

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

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