Betaina [Trimetylglicina]: l’integratore otc sottovalutato…

Introduzione:

La Betaina è un integratore che probabilmente la maggior parte dei frequentatori di palestra non ha mai sentito nominare, eppure è un’aggiunta preziosa alla propria gamma di integratori. L’integratore esiste da anni e si trova in diverse fonti alimentari [1], ma solo da meno di un decennio che è tornato all’attenzione grazie a uno studio pubblicato sul Journal of the International Society of Sports Nutrition [2]. L’autore principale, Jason Cholewa, non è nuovo al settore del fitness. Ha scritto per diversi anni per BodyBuilding.com (attivo con il suo nickname online “Big Red”), tra gli altri, e attualmente è assistente alla cattedra di scienze dell’esercizio e studi sportivi presso la Coastal Carolina University. Dirige anche la società di consulenza sul fitness “Big Red Physical Performance” ed è stato lui stesso un bodybuilder attivo per molti anni.

Introduzione alla Betaina:

Ma cos’è esattamente la Betaina? In poche parole, essa svolge due funzioni nel corpo umano. Una è quella di osmolita e l’altra è quella di donatore di metile.

Un osmolita non fa altro che portare con sé l’acqua come risultato dell’osmosi. Quando si aumenta la concentrazione di una sostanza tra due compartimenti (separati da una membrana semipermeabile, come la membrana cellulare), l’acqua si diffonde dal compartimento con la bassa concentrazione della sostanza al compartimento con l’alta concentrazione della sostanza, finché le concentrazioni non si equivalgono. È simile al modo in cui la creatina provoca la ritenzione di liquidi, con la sottile differenza che quasi tutta la creatina presente nell’organismo si trova nel tessuto muscolare, e quindi il liquido si accumula nei muscoli. La betaina si accumula in quasi tutti i tessuti per regolare il volume cellulare ed è uno dei principali osmoliti organici [4]. In pratica, quindi, regola l’idratazione cellulare. Pertanto, può anche assumere un ruolo protettivo nella formazione dell’urea (metabolita del catabolismo degli aminoacidi). L’urea è molto efficace nel denaturare (“dispiegare” la struttura spaziale) delle proteine e quindi influisce sulla loro funzione. Influisce anche sulla miosina, che contrae i muscoli insieme alla proteina actina. L’attività ATPasica della miosina è inibita dall’urea, e l’ATPasica è necessaria per idrolizzare l’ATP in energia: tale energia è necessaria per far “correre” le teste della miosina sull’actina e quindi contrarre il muscolo. La betaina contrasta questo effetto [3]. Inoltre, il rigonfiamento della cellula stimola la sintesi proteica (e la contrazione stimola la proteolisi) [4].

Come si evince dalla formula strutturale riportata in precedenza, la betaina contiene tre gruppi metilici legati all’atomo di azoto. La transmetilazione, il processo biochimico mediante il quale un gruppo metile viene ceduto da una sostanza a un’altra, è molto importante per il funzionamento delle cellule. La betaina è un donatore di metile per l’omocisteina per formare metionina. Questa reazione è catalizzata dalla betaina-omocisteina metiltransferasi (BHMT). Il sottoprodotto di questa reazione è la dimetilglicina, e questa reazione è guidata dall’osmosi, vale a dire che ad alte osmalità, l’espressione di questo enzima è downregolata per mantenere la concentrazione di betaina. Al contrario, a bassa osmalità, l’enzima è più espresso e viene utilizzata più betaina per metilare l’omocisteina.

La metionina che si forma è un aminoacido essenziale (si noti che la metilazione dell’omocisteina è in realtà una rimetilazione). Oltre al suo ruolo di amminoacido che può essere utilizzato nella traduzione dell’mRNA in proteine, è anche il precursore della S-adenosil metionina (SAM). Questa reazione è catalizzata dalla metionina adenosiltransferasi e utilizza metionina e ATP come substrati; oltre alla SAM formata, si formano anche fosfato e difosfato come sottoprodotti.

Il SAM è una molecola particolare. Alcuni potrebbero riconoscere il nome dalla biosintesi della creatina. L’acido guanidinoacetico, precursore della creatina, riceve un gruppo metilico dal SAM per formare la creatina [5]. Tuttavia, ciò che molti non sanno è che SAM non solo dona un gruppo metile per la biosintesi della creatina, ma lo fa per numerose reazioni. Tra cui la sintesi proteica, la formazione dei fosfolipidi, gli ormoni, le poliammine, la carnitina, l’adrenalina e la metilazione del DNA [1]. Inoltre, inibisce la segnalazione dell’insulina diminuendo la fosforilazione (e quindi l’attivazione) del substrato 1 del recettore insulinico (IRS-1) negli adipociti [8].

Inoltre, le concentrazioni di omocisteina nel sangue sono inversamente correlate alle malattie croniche (comprese quelle cardiovascolari). Questo aspetto esula dallo scopo di questo articolo, ma è discusso in [5].

Ma funziona?
Come citato precedentemente, l’integratore è stato recentemente riportato sotto i riflettori da uno studio condotto da Jason Cholewa e dai suoi colleghi. Hanno condotto uno studio in doppio cieco controllato con placebo. Sono stati reclutati 23 uomini esperti nell’allenamento della forza a livello amatoriale (peso medio: 86,8 kg SD: 9,1 kg), di età compresa tra i 18 e i 35 anni. In altre parole: un campione molto rilevante che ho particolarmente apprezzato. Il gruppo di trattamento ha ricevuto 2x 1,25 g di betaina al giorno (n=11). Si sono allenati per sei settimane, quattro giorni alla settimana, suddivisi in microcicli di due settimane. Sono state riscontrate differenze significative nella composizione corporea tra i due gruppi, come mostrato nella tabella seguente:

La percentuale di grasso è stata determinata mediante la misurazione delle pliche cutanee. Da questa percentuale e dal peso misurato sono state ricavate la massa magra e la massa grassa.

Inoltre, è stata riscontrata una differenza significativa tra l’area della sezione trasversale tra il periodo precedente e quello successivo al trattamento nel gruppo di integrazione di betaina, che non è stata riscontrata nel gruppo placebo (significatività fissata a P < 0,05). Tuttavia, non è stata riscontrata alcuna differenza in termini di sezione trasversale del femore (P = 0,254).

In termini di forza, non c’è molto di entusiasmante, come si può vedere nella tabella seguente che mostra l’1RM di tre gruppi di atleti.

Sono state riscontrate alcune differenze significative tra il gruppo Betaina e il gruppo placebo quando si è guardato specificamente ai singoli microcicli, ma ciò è avvenuto anche viceversa.

Degno di nota è soprattutto l’effetto sulla composizione corporea. Non è chiaro in che misura ciò sia dovuto alla funzione osmolitica della Betaina. L’unico studio comparabile in termini di durata non ha riscontrato alcun miglioramento della composizione corporea dopo 12 settimane di integrazione in soggetti obesi [6]; tuttavia, ciò potrebbe essere dovuto al fatto che si trattava di soggetti obesi che mascheravano l’eventuale ritenzione di liquidi dovuta all’integrazione di Betaina. Sono quindi necessarie ulteriori ricerche per chiarire questo aspetto. In ogni caso, l’effetto positivo sul braccio trasversale lascia ben sperare.

Betaina e sistemi energetici:

L’articolo di Cholewa et al. si apre con la proposta che la Betaina possa potenziare la glicolisi aumentando il rapporto NAD+:NADH accettando ioni H+ nucleofili e di conseguenza, incidentalmente, agendo come un leggero tampone del pH. Per coloro che non hanno la memoria fresca sulla glicolisi, essa produce un netto di 2 ATP dalla scissione anaerobica del glucosio ematico (o 3 ATP dal glucosio-6-fosfato dal glicogeno). L’equazione di reazione è la seguente:

glucosio + 2 NAD+ + 2 ADP + 2 Pi ->
2 acido piruvico + 2 NADH + 2 ATP + 2 H2O + 2 H+

Sul lato sinistro dell’equazione di reazione si può notare il NAD+ che è l’agente ossidante della reazione. Inoltre, vengono generati ioni H++. Un’ipotesi di Ghyczy e Boros [5] ci dice che molecole come la Betaina, a causa del loro gruppo azotato trigemetilato (carente di elettroni), accettano coppie di elettroni da altre molecole. Di conseguenza, ipotizzano che reagisca anche con il donatore di elettroni NADH, per cui la Betaina è in grado di diminuire la concentrazione di NADH e aumentare quella di NAD+. La rigenerazione del NAD+ può quindi stimolare la glicolisi. E la reazione con gli ioni H+, per definizione, farà scendere il pH.

Dato che la glicolisi è importante per la generazione di ATP durante l’esercizio fisico intenso, come quello eseguito dagli atleti di forza, questo è un fatto piuttosto interessante. Un ulteriore sostegno a questa ipotesi viene dall’osservazione che l’integrazione di Betaina porta a un maggiore aumento del lattato plasmatico durante lo sprint [6]. Infatti, dopo la formazione di acido piruvico da parte della glicolisi, l’acido piruvico può essere trasportato in due modi:

1) viene trasportato nei mitocondri dove viene convertito in acetil-CoA ed entra nel ciclo dell’acido citrico, oppure

2) si forma lattato. Un aumento del lattato nel plasma può quindi essere indicativo di un aumento della glicolisi (o di un aumento della clearance da parte del muscolo, come sottolineato anche da Cholewa et al.)

In seguito all’effetto della Betaina sulla glicolisi, è stato ipotizzato che essa promuova anche il ciclo dell’acido citrico. Ciò si basa sul fatto che la Betaina protegge la citrato sintasi dalla denaturazione termica [7]. La citrato sintasi è l’enzima che catalizza la prima reazione del ciclo dell’acido citrico, la condensazione dell’acetil-CoA e dell’ossalacetato, formando acido citrico nel processo. La citrato sintasi è molto importante per il flusso del ciclo dell’acido citrico, poiché l’enzima opera lontano dall’equilibrio con un ΔG stimato di -31,5 kJ/mol-1 ed è quindi un passo importante da regolare.

Infine, oltre all’ipotizzato effetto positivo sui due sistemi energetici sopra citati, la Betaina può avere anche un possibile effetto positivo sul sistema energetico dei fosfati. È stato infatti ipotizzato che l’integrazione di Betaina possa aumentare la biosintesi di Creatina. Questo effetto è stato dimostrato negli animali, ma non nell’uomo [1] (oltre a quanto sottolineato da Cholewa et al., mi sembra che ciò sia dovuto semplicemente a un lasso di tempo troppo breve [10 d]). In effetti, il SAM è il donatore di metile per l’acido guanidinoacetico, il precursore diretto della Creatina.

Betaina e segnalazione dell’Insulina:

Oltre agli effetti sui sistemi energetici, può anche avere un effetto benefico sulla composizione corporea, rimetilando l’omocisteina e abbassandone di conseguenza la concentrazione. Oltre al fatto che l’iperomocisteinemia è dannosa per la salute, essa porta a una diminuzione della fosforilazione della Tirosina del recettore dell’Insulina e del substrato del Recettore dell’Insulina 1 (IRS-1), a un aumento della fosforilazione della serina di IRS-1 e a una conseguente minore fosforilazione di Akt [8]. Ciò è stato riscontrato negli adipociti e quindi corrisponde concretamente a un aumento dell’insulino-resistenza. Se lo stesso effetto si verifica nei miociti (cellule muscolari), corrisponde concretamente a una riduzione della sintesi proteica attraverso l’inibizione della via IR/PI3K/Akt/mTOR.

Uno studio clinico ci fornisce un quadro più chiaro al riguardo [10]. La Betaina è stata integrata in individui allenati in un design crossover. Qui, dopo l’allenamento, sono stati misurati alcuni ormoni (GH, IGF-I, Cortisolo, Insulina) e molecole di segnalazione anabolica (Akt, p70S6K, AMPK). È stato riscontrato un aumento significativo dell’IGF-I, un aumento quasi significativo del GH, una diminuzione significativa del Cortisolo e nessun effetto sull’Insulina. Il moderato aumento del GH è positivo, ma in realtà dice ben poco. Anche l’effetto inibitorio sull’aumento del Cortisolo dopo l’esercizio fisico è difficile da mettere in prospettiva. E sebbene l’IGF-I sia strettamente coinvolto nell’ipertrofia muscolare, resta da vedere quanto ci dica in resa l’IGF-I in circolazione. L’IGF-I agisce solo brevemente come ormone autocrino/paracrino in termini di ipertrofia muscolare e, anche se l’IGF-I intramuscolare fosse misurato, sarebbe solo una parte del puzzle. L’attività finale dell’IGF-I è anche fortemente regolata dalle proteine leganti l’IGF. Quindi, idealmente, si vorrebbe misurare anche questo insieme a qualcosa che rifletta l’attività dell’IGF-I.
Fortunatamente, in questo studio è stato preso in considerazione l’Akt. L’Akt (noto anche come protein chinasi B) è un importantissimo regolatore a monte di mTORC1 ed è quindi intimamente coinvolto nella regolazione dell’ipertrofia muscolare. L’Akt è un effettore del recettore IGF attraverso l’attivazione di PI3K, che genera PIP3. Il PIP3 causa il reclutamento di Akt, interagendo con il suo dominio di omologia pleckstrin, nel sarcolemma, dove Akt può essere attivato (fosforilato). Pertanto, la misurazione della fosforilazione di Akt riflette in qualche modo l’attività dell’IGF-I. In un certo senso, considerando che ci sono anche altri regolatori a monte.

Lo studio ha evidenziato che l’integrazione di Betaina aumenta la quantità di Akt nelle cellule muscolari a riposo. Naturalmente, questo non dice ancora nulla, dato che la chinasi deve essere attivata (tramite fosforilazione su Ser473 e Thr308 nel caso dell’isoforma Akt1) prima di agire effettivamente. Anche questo aspetto è stato esaminato. Nel gruppo placebo, la fosforilazione di Akt su Ser473 è diminuita subito dopo l’esercizio, mentre è stata mantenuta un po’ di più nel caso della Betaina. Una bella scoperta. Ancora più interessante, gli autori hanno anche esaminato la fosforilazione di p70S6K, un effettore a valle di Akt che fosforila la proteina ribosomiale S6 (che causa la traduzione dell’mRNA in proteina) e quindi aumenta la sintesi proteica. Non a caso, l’integrazione di Betaina ha portato a livelli più elevati di fosforilazione di p70S6K rispetto al placebo dopo l’esercizio fisico. Infine, la fosforilazione di AMPK è stata ancora misurata, ma è diminuita in entrambi i gruppi (cosa non molto sorprendente se si considera che ai partecipanti è stato somministrato 300ml di Gatorade).

Betaina e osmolarità:

Come scritto in precedenza, la Betaina è un importante osmolita. La concentrazione di Betaina nelle cellule muscolari è regolata dal trasportatore di betaina (BTG-1). Cholewa et al. ipotizzano che l’iperidratazione che ne deriva (a causa dell’aumento della pressione osmotica, vengono prelevati più liquidi nelle cellule) porti alla stimolazione della sintesi proteica e all’inibizione della proteolisi. In effetti, l’aumento del volume cellulare porta a un aumento della sintesi proteica e a una diminuzione della proteolisi negli epatociti. Il volume cellulare è direttamente correlato a questo aspetto [11]. È stato effettivamente riscontrato che la Betaina provoca un aumento del volume cellulare degli epatociti [12], ma le concentrazioni nel fegato sono circa 20 volte superiori a quelle del tessuto muscolare scheletrico [13] (almeno nei ratti), quindi resta da vedere in che misura questo fenomeno sarà significativo nel tessuto muscolare umano.

Conclusioni
La letteratura è sufficiente a supportare i risultati mostrati, tra gli altri, dallo studio clinico di Cholewa et al [14]. L’effetto sulla via Akt è particolarmente interessante e suggerisce che la Betaina promuove l’ipertrofia muscolare attraverso un aumento della sintesi proteica e non è puramente il risultato, ad esempio, della ritenzione di liquidi. Ritengo inoltre che sarà interessante vedere in futuri studi clinici in che misura le dosi (più elevate) siano importanti. Probabilmente ci saranno molte ricerche di follow-up su questo tema.

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

Riferimenti:

1. Craig, Stuart AS. “Betaine in human nutrition.” The American journal of clinical nutrition 80.3 (2004): 539-549.
2. Cholewa, Jason M., et al. “Effects of betaine on body composition, performance, and homocysteine thiolactone.” Journal of the International Society of Sports Nutrition 10.1 (2013): 39.
3. Ortiz-Costa, Susana, M. M. Sorenson, and Mauro Sola-Penna. “Counteracting effects of urea and methylamines in function and structure of skeletal muscle myosin.” Archives of biochemistry and biophysics 408.2 (2002): 272-278.
4. Lang, Florian. “Mechanisms and significance of cell volume regulation.” Journal of the American College of Nutrition 26.sup5 (2007): 613S-623S.
5. Bera, Soumen, et al. “Enzymes of creatine biosynthesis, arginine and methionine metabolism in normal and malignant cells.” FEBS journal 275.23 (2008): 5899-5909.
6. Schwab, Ursula, et al. “Betaine supplementation decreases plasma homocysteine concentrations but does not affect body weight, body composition, or resting energy expenditure in human subjects.” The American journal of clinical nutrition 76.5 (2002): 961-967.
7. Lever, Michael, and Sandy Slow. “The clinical significance of betaine, an osmolyte with a key role in methyl group metabolism.” Clinical biochemistry 43.9 (2010): 732-744.
8. Li, Yin, et al. “Homocysteine upregulates resistin production from adipocytes in vivo and in vitro.” Diabetes 57.4 (2008): 817-827.
9. Klement, Rainer J., and U. Kammerer. “Is there a role for carbohydrate restriction in the treatment and prevention of cancer.” Nutr Metab (Lond) 8.75 (2011): 75.
10. Apicella, Jenna M., et al. “Betaine supplementation enhances anabolic endocrine and Akt signaling in response to acute bouts of exercise.” European journal of applied physiology 113.3 (2013): 793-802.
11. Lang, Florian, et al. Functional significance of cell volume regulatory mechanisms.” Physiological reviews 78.1 (1998): 247-306.
12. Hoffmann, Lars, et al. “Osmotic regulation of hepatic betaine metabolism.” American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology 304.9 (2013): G835-G846.
13. Slow, Sandy, et al. “Plasma dependent and independent accumulation of betaine in male and female rat tissues.” Physiological Research 58.3 (2009).
14. Cholewa, Jason M., et al. “Effects of betaine on body composition, performance, and homocysteine thiolactone.” Journal of the International Society of Sports Nutrition 10.1 (2013): 39.