La Metformina è un farmaco appartenente alla famiglia delle biguanidi usato per il trattamento del diabete di tipo II. Il diabete di tipo II è detto anche diabete mellito non insulino dipendente. Comunque, la Metformina può essere prescritta anche per il trattamento del diabete di tipo I (insulino dipendente) per controllare il glucosio ematico in combinazione con iniezioni di Insulina.
La caratteristica principale della Metformina è di interagire fortemente con l’AMPK regolandone l’espressione. Infatti una sua sottoregolazione porta a consumare ATP, sintetizzare colesterolo e acidi grassi e a consumare glucosio: situazione in cui i livelli di insulina sono abbastanza alti (dunque abbondanza energetica). Al contrario invece, una sua sovraregolazione porta a creare ATP, consumare maggiormente acidi grassi per scopi energetici ed è una situazione metabolica simile alla restrizione calorica in cui i livelli d’insulina si mantengono bassi (dunque scarsità energetica).
La Metformina sovraregolando l’AMPK ha mostrato di avere quindi un impiego terapeutico alquanto trasversale nella cura delle disfunzioni metaboliche.
Dunque la Metformina (sovraregolando l’AMPK) attua:
– riduzione della secrezione d’insulina
– riduzione della sintesi di acidi grassi e colesterolo dalle due situazione precedenti deriva:
– incremento della lipolisi
– incremento dell’ossidazione lipidica, captazione di glucosio e glicolisi nei muscoli scheletrici
– incremento dell’ossidazione lipidica e captazione di glucosio da parte del cuore
– inibizione dei processi pro-infiammatori
– riduzione a circa la metà dell’assorbimento di glucosio dal tratto gastrointestinale
– inibizione della gluconeogenesi epatica del 36%
– aumento del numero e della sensibilità dei recettori insulinici,
– incrementando la captazione del glucosio sulle strutture periferiche
– aumenta l’ossidazione lipidica per scopi energetici
Dalla seguente meta-analisi è risultato che la Metformina riduceva del:
– 5,3% il BMI e i trigliceridi
– 4,5% la glicemia a digiuno
– 14,4% l’insulina a digiuno
– 5,6% il colesterolo LDL
– 40% l’insorgenza del diabete (nei soggetti pre-diabetici)
incrementando del 5% il colesterolo HDL. La metformina dunque potrebbe essere usata anche nei soggetti dislipidemici con valori moderatamente alterati dell’LDL, anzichè usare le statine, e in associazione con repaglinide poichè ha mostrato da un lato di incrementare l’insulino sensibilità e dall’altro di migliorare il profilo lipidico.
Non è attualmente chiaro però il meccanismo tramite cui riesce ad attivare l’AMPK, ma altre ipotesi sul come la Metformina riesca ad inibire la produzione epatica di glucosio sono state avanzate. Ad esempio è stato ipotizzato che la Metformina possa inibire la glicerolo 3-fosfato deidrogenasi mitocondriale (mGPD) il che ridurrebbe la produzione di glucosio epatico dal glicerolo e dal lattato, ma il sistema shuttle del glicerolo fosfato è poco rilevante a livello
epatico a differenza di quello del malato aspartato, tant’è che su modello animale la distruzione dello shuttle glicerolo fosfato non ha alterato la glicemia ed inoltre si potrebbe prevedere che la gluconeogenesi dal lattato non sarebbe stata influenzata dato che il NADH prodotto dalla conversione del lattato a piruvato sarebbe stato consumato dalla gliceraldeide 3-f osfato
deidrogenasi durante la gluconeogenesi.
Però è stato trovato un anello di congiunzione tra questi due meccanismi, poichè è stato visto che la sovraregolazione dell’AMPK inibiva la mGPD nei lieviti (molto simile a quella umana), ciò spiegherebbe la possibile interazione fra il pathway che regola la mGPD e l’azione diretta che la Metformina esplica sull’AMPK.
E’ interessante notare che studi relativamente recenti suggeriscono che la Metformina possa inibire direttamente l’azione della leucina sull’mTOR. Non solo ciò sarebbe un cattivo segno per la crescita muscolare, ma l’effetto inibitorio della Metformina sull’mTOR dovrebbe avere un effetto principale per la sua correlazione con la riduzione del rischio di tumori mortali nei diabetici. Interessante quanto postulato dal Dr. Melnik della University of Osnabrück in Germania: la Metformina può essere una concorrente diretta della leucina per il legame e l’attivazione dell’mTORC1. Il dottore ha osservato nel suo articolo che la consueta dose quotidiana nei diabetici di Metformina (2 g) è nel range dei 2 g di leucina derivati dal consumo giornaliero di 100 g di carne o di formaggio. Poiché le due sostanze sono simili di struttura e dimensioni, possono essere in competizione per i medesimi siti nell’attivazione dell’mTOR.
Comunque, la Metformina possiede queste tre caratteristiche di rilevante interessa:
1) Aumenta il numero e la sensibilità dei recettori cellulari per l’Insulina;
2) Diminuisce la quantità di glucosio/zucchero assorbita dall’intestino;
3) Diminuisce la quantità di glucosio/zucchero prodotta dal fegato (una fonte primaria per la produzione di glucosio epatico sono gli aminoacidi).
Questi tre effetti spiegano perché raramente la somministrazione clinica di Metformina si traduce in casi di maggiori effetti ipoglicemici durante la somministrazione del farmaco da solo. Comunque, quando somministrato in combinazione con iniezioni di insulina e/o di sulfonylureas (Glipizide) si verifica un incremento significativo dei fabbisogni di carboidrati e aumento del peso.
Le sopra menzionate caratteristiche esplicate dalla Metformina hanno fatto si che questo farmaco entrasse nell’arsenale della supplementazione farmacologica sportiva, soprattutto nel Body Building.
Generalmente i Body Builder utilizzano gli effetti della Metformina in modo diverso per fasi diverse:
1) Durante le fasi di massa (Bulk), con l’utilizzo di insulina esogena, 500-800mg di Metformina 1-2 volte al giorno hanno aumentato l’efficacia dell’insulina. Ciò è stato dovuto a un incremento del numero e della sensibilità dei siti recettori. La Metformina diminuisce anche la quantità di insulina esogena necessaria per ottenere i risultati massimi.
2) Durante la rigenerazione pancreatica o i protocolli che comprendono Glipizide, Glyburide o altri stimolanti del pancreas/insulina, la Metformina ne aumenta l’efficacia e amplifica i risultati. La dose comune di Metformina per questo scopo è di 500mg 2 volte al giorno.
3) Durante le fasi di definizione (Cut), i Body Builder utilizzano la Metformina come mezzo per diminuire la produzione di glucosio da parte del fegato e l’assorbimento del glucosio da parte dell’intestino. Di per se, ciò diminuisce la secrezione di insulina da parte del Pancreas e incrementa la dipendenza del corpo dalle riserve di grasso per i fabbisogni energetici. Ciò viene fatto specialmente durante l’uso di GH e del PGF-2 e crea un effetto sinergico con gli AAS. Dato che i siti recettori cellulari per l’insulina sono più sensibili e dato che esiste una stimolazione incrociata fra l’IGF-1 e l’insulina (e i loro siti recettori opposti) la conservazione della massa magra incrementa notevolmente. Questo effetto favorisce la riduzione degli effetti negativi che una dieta di dimagrimento esercita sulla produzione endogena di IGF-1: se avviene una cosomministrazione di IGF-1 e Metformina il vantaggio riflette sulla minor dose (di IGF-1) necessaria e sulla migliore efficienza recettoriale.
E’ risaputo che durante una dieta con deficit-calorico l’IGF-1 prodotto diminuisce, ed è uno dei fattori per cui la massa magra conservata si riduce. Se i siti cellulari sono più numerosi e sensibili, la stimolazione necessita di meno IGF-1. Solitamente, 500mg al giorno di Metformina sono considerati sufficienti.
La Metformina dovrebbe essere assunta insieme ai pasti e mai meno di sei ore prima di andare a letto. I soggetti con problemi renali non dovrebbero assumere Metformina e la maggior parte degli atleti dovrebbe essere a conoscenza del fatto che in alcuni casi l’associazione con farmaci 17-alfa-alchilati può indurre un danno epatico ancora maggiore.
Il foglietto illustrativo del Glucophage (nome commerciale del farmaco contenete Metformina) descrive i potenziali pericoli di un uso non controllato:
Combinare la Metformina con il Digoxin (Lanoxin), il Furosemide (Lasix) o qualsiasi diuretico è pericoloso per i soggetti con problemi cardiaci. La Metformina ha dimostrato di poter indurre l’acidosi. L’acidosi è un accumulo di acido lattico nel sangue. L’aumento eccessivo e prolungato di acido lattico nel sangue può causare problemi gravi. L’uso di alcol aumenta il rischio di acidosi durante i periodi di uso della Metformina. Prima dell’uso è essenziale un consulto medico e affidarsi a personale qualificato.
I segni dell’acidosi sono:
– Vertigini
– Stanchezza, debolezza, agitazione
– Dolori muscolari insoliti
– Ritmo cardiaco lento o irregolare
– Freddo
– Problemi di stomaco insoliti
Durante l’uso della Metformina, anche da sola, nonostante la rarità di casi ipoglicemici con il solo uso di questa molecola, è consigliato il controllo regolare della glicemia ematica attraverso un misuratore elettronico di facile reperibilità in farmacia o in rete.
Ma è vero che la Metformina ha un effetto negativo sulla Tiroide?
Lo studio di Fournier et al. (1) uno studio trasversale di osservazione dove sono stati raccolti i dati di 65626 pazienti che hanno ricevuto metformina tra il 1988 e il 2012, sono stati divisi in due coorti di cui una era formata da 5689 ipotiroidei e 59937 eutiroidei. Lo scopo era di vedere la correlazione fra uso di metformina e bassi livelli di TSH, dall’analisi era emerso che in chi presentava ipotiroidismo il rischio di avere bassi livelli di TSH aumentava del 55% rispetto agli eutiroidei; ok, tutto questo può bastare per affermare un nesso causale patologico tra metformina e riduzione dei livelli di TSH? NO certo che no!
n letteratura le evidenze su tale correlazione raccontano una storia un po diversa se solo ci si soffermasse ad analizzarle, infatti nello studio di Karimifar et al (2) andomizzato in doppio cieco placebo controllato (ben diverso da un’analisi retrospettiva osservativa) sono stati analizzati gli effetti della metformina sulla tiroide per 3 mesi in 89 soggetti pre-diabetici divisi in due gruppi, in cui sono stati misurati i valori del TSH ma anche il volume ghiandolare (oltre alle misure antropometriche). Il protocollo del gruppo metformina prevedeva un dosaggio scalare da 500mg fino a 1500mg in base alla tolleranza soggettiva, ma comunque non meno di 500mg. I risultati dello studio sono stati che la metformina non ha inciso significativamente sull’alterazione del TSH, ma dividendo il gruppo in due sottogruppi in base ai valori basali di TSH (quindi 0.3-2.5 μU/ml e 2.6-5.5 μU/ml) è stato visto che una riduzione significativa del TSH si è avuta nel gruppo che mostrava valori basali più elevati; nessuna differenza significativa tra il prima e il dopo sul volume nodulare medio in entrambi i gruppi, ma isolando i noduli solidi è stato visto che il loro volume era diminuito nel gruppo a metformina. Per quanto riguarda l’insulino resistenza ovviamente essa ha presentato una significativa riduzione nel gruppo metformina rispetto ai valori basali.
Ora la correlazione causale tra metformina e bassi livelli di TSH non sembra cosi certa come poteva sembrare da un’analisi superficiale.
un’analisi retrospettiva precedente a quella di Fournier et al. condotta da un team italiano (Cappeli et al.(3) 2012) è stato preso un campione di 393 soggetti diabetici eutiroidei divisi in 3 gruppi, il gruppo che assumeva soltanto metformina (203 soggetti) aveva mostrato una significativa riduzione del TSH solo nel sottogruppo con valori basali compresi fra 2,51 mIU/l e 4,5 mIU/l e non in quello con valori ≥2,5 mIU/l e cosa importante è che i livelli di fT4 non sono cambiati alla fine del trattamento in tutti e 3 i gruppi.
Di per se la riduzione del TSH non vuol dir nulla se non contestualizzata.
In un lavoro precedente sempre di Cappell et al.(4) il gruppo a metformina formato da pazienti diabetici con ipotiroidismo lieve (valori medi di TSH 4,5mIU/l) aveva riportato dopo 1 anno una riduzione del TSH a 2,93mIU/l senza mai scendere a livelli inferiori al normale; anche qui sia in questo che negli altri gruppi i valori dell’fT4 e degli altri parametri non erano cambiati a seguito della riduzione del TSH.
Insomma ciò che possiamo estrapolare è che la metformina ha mostrato di ridurre il TSH solo nei soggetti diabetici con ipotiroidismo che mostravano valori basali di TSH nel range medio-alto e non in quelli nel range medio-basso, inoltre i valori di fT4 e degli altri parametri tiroidei non hanno subito alterazioni; nessun cambiamento significativo si è verificato invece nei soggetti eutiroidei.
Ma è vero che la Matformina abbassa i recettori androgeni e gli androgeni?
Alcuni studi che mostrano una riduzione dei recettori androgeni ci sono ma sono in vitro (5). Esistono anche studi che mostrano una riduzione degli androgeni in vivo (6) ma se i soggetti sono supplementari chimicamente il problema non sussiste. In definitiva non c’è nulla di effettivamente valido in merito. Se si pensa che lo stesso meccanismo ipoglicemizzante della Metformina non è stato ancora compreso a pieno, direi che di cose da scoprire in merito ci siano ancora…
Gabriel Bellizzi
Riferimenti:
- Fournier et al., Metformin and low levels of thyroid-stimulating hormone in patients with type 2 diabetes mellitus. CMAJ. 2014 Oct 21;186(15):1138-45. doi: 10.1503/cmaj.140688.
- Karimifar et al., Effect of metformin on thyroid stimulating hormone and thyroid volume in patients with prediabetes: A randomized placebo-controlled clinical trial. J Res Med Sci. 2014 Nov;19(11):1019-26.
- Cappelli et al., Thyreotropin levels in diabetic patients on metformin treatment. Eur J Endocrinol. 2012 Aug;167(2):261-5. doi: 10.1530/EJE-12-0225.
- Cappelli et al., TSH-lowering effect of metformin in type 2 diabetic patients: differences between euthyroid, untreated hypothyroid, and euthyroid on L-T4 therapy patients. Diabetes Care. 2009 Sep;32(9):1589-90. doi: 10.2337/dc09-0273.
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25199764.
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24267731– http://bbhit.altervista.org/diabete-metformina-farmaci/
– http://bbhit.altervista.org/metformina-pseudoscienziati-disinformazione/
– Chemical muscle enhancement. Report. B.B. desk reference. A.L.Rea
– Costruire la bestia perfetta. Chemical muscle enhancement II. A.L.Rea
– http://www.v-power.sm/Notizia.aspx?oidnews=8f1065da-0800-4aba-97a1-7b4afa19aba8
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