SUCCO DI POMPELMO E FARMACI ORALI

Il succo di pompelmo è una bevanda conosciuta da tutti e di facile reperibilità. Il suo contenuto di vitamina C, sali minerali, acido citrico e pectine è ciò che lo rende una bevanda salutare e di largo consumo tra gli amanti del Fitness. Ma le propietà del succo di pompelmo non finiscono qui: infatti, esso possiede un altra caratteristica, questa volta utile per gli atleti supplementati chimicamente. Questa caratteristica consiste nel aumentare la biodisponibilità dei farmaci co-somministrati (come gli AAS orali).
Questa capacità emerse già nel 1989, quando casualmente il succo di pompelmo fu utilizzato come componente aggiuntivo di un placebo in un test farmacologico in Canada. (1) Nel gruppo al quale venne somministrato il placebo con succo di pompelmo, la concentrazione plasmatica di felodipina (farmaco vasodilatatore utilizzato per l’ipertensione) risultò più elevata del previsto.
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Successivamente furono svolti diversi studi a riguardo grazie ai quali è stato possibile scoprire che il pompelmo interferisce con numerosissimi farmaci tra cui le statine, gli anti-aritmici, gli agenti immunosoppressori ed i bloccanti del canale del calcio .
Ma qual’è il meccanismo d’azione alla base di qiesta caratteristica?
Gli studi condotti sul succo di pompelmo hanno evidenziato che alcune componenti di questo frutto, come il bergamottino (2) e la naringina (3) sono potenti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
Questo enzima, espresso a livello intestinale ed epatico, è il principale attore responsabile della detossificazione dell’organismo da circa il 50% dei farmaci attualmente esistenti.
L’interazione del farmaco con il succo di pompelmo avviene principalmente per inibizione del CYP3A4 intestinale, ciò causa un più lento smaltimento del farmaco e una sua prolungata permanenza nell’organismo. Per quesa ragione, a parità di dosaggio, la co-somministrazione di un farmaco orale con succo di pompelmo ne aumenta le concentrazioni ematiche rispetto al farmaco preso singolarmente (con aumento del rischio di incorrere in sovradosaggio).

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Struttura del P450 3A4 (CYP3A4)

Dal momento che l’inibizione del CYP3A4 avviene a livello intestinale, le interazioni farmaco-succo del pompelmo si manifestano unicamente con formulazioni orali. Studi effettuati su farmaci metabolizzati dal CYP3A4 epatico, somministrati per via endovenosa, hanno dimostrato che il succo di pompelmo non ne modifica i livelli plasmatici (4).
Il CYP3A4 metabolizza il farmaco fino a ridurne la biodisponibilità del 15%. Il pompelmo, invece, inibendo l’enzima aumenta la biodisponibilità del farmaco del 45%.
I livelli intestinali di CYP3A4 possono essere ridotti del 47% entro un paio d’ore dall’assunzione di pompelmo. (4)
E’stato anche dimostrato che l’interazione farmacologica può verificarsi con l’assunzione di modeste quantità di succo di pompelmo o frutto fresco (250 gr). Questa inattivazione enzimatica può perdurare per un lungo periodo (circa 3 giorni).
Esiste una grossa variabilità biologica d’espressione del CYP3A4 intestinale (polimorfismo genetico), di conseguenza risulta difficile riuscire a predire con certezza, da un soggetto a un altro, una possibile interazione farmacologica che coinvolga il succo di pompelmo. (5,6)Comunque sia, più è ridotta la percentuale del CYP3A4 maggiore sarà la biodisponibilità del farmaco co-somministrato.

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E’ giusto sottolineare che l’enzima CYP3A4 è responsabile della deattivazione delle sostanze in un processo che gli scienziati chiamano 6-beta-idrossilazione. Farmaci che sono sensibili a questo processo enzimatico vengono rapidamente eliminati dal corpo.
Il CYP3A4 subisce l’inibizione dovuta dal pompelmo solo nel piccolo intestino. L’enzima si trova anche nel fegato, ma il pompelmo non influisce a quel livello. Meno CYP3A4 nell’intestino tenue significa quindi che un variegato gruppo di sostanze è più facilmente assorbita dal corpo.
Il pompelmo è in grado di inibire un’altra proteina: la P-glicoproteina o P-gp. La P-gp si trova anche nel piccolo intestino e diminuisce anche l’assorbimento di sostanze farmacologiche.
Nella figura si può osservare l’effetto attraverso il grafico. Il grafico mostra la concentrazione del medicinale lovastatina in rapporto al CYP3A4 dopo aver bevuto un quantitativo di acqua o di succo di pompelmo.
I ricercatori hanno affermato che il massimo effetto si raggiunge dopo aver bevuto un bicchiere da 250 ml di succo di pompelmo. Quattro ore dopo l’assunzione, il 47% dell’enzima CYP3A4 era disattivato. Dodici ore dopo aver bevuto il succo, l’effetto era ancora piuttosto ottimale. Ventiquattro ore dopo, l’effetto era ridotto ad un terzo.
L’azione del succo di pompelmo non è ancora del tutto chiara. La vecchia teoria affermava che l’azione era dovuta dalla naringina e dal suo metabolita naringenina. I test di laboratorio non hanno confermato questo però. Un’altra teoria è che il furanocourmarin bergamottina e il suo metabolita 6 ‘, 7’, Dihydroxybergamottin causino l’inibizione, ma in prove di laboratorio l’effetto è stato solo lieve. Ci sono probabilmente diversi composti fitochimici in gioco, e tutti contribuiscono all’effetto.
Una delle conclusioni dei ricercatori è stata che gli utilizzatori di farmaci CYP3A4-sensibili farebbero meglio ad evitare il succo di pompelmo o il frutto intero. I dosaggi di questi farmaci non sono basati su un possibile miglioramento della biodisponibilità dato dal pompelmo, con il rischio che gli utilizzatori possano incorrere in effetti collaterali più severi.
I ricercatori hanno affermato che, in futuro, una volta che l’effetto del pompelmo sarà meglio compreso, potrà essere possibile aggiungere i fitocomposti ai principi attivi dei farmaci in modo che i dosaggi, ed i costi di produzione dei produttori, possano essere abbassati.

 

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La rilevanza di questa scoperta per gli atleti aiutati chimicamente sta nel fatto che alcuni steroidi anabolizzanti orali sono soggetti all’azione del CYP3A4. Nella metà degli anni novanta, Wilhelm Schaenzer pubblicò uno studio sulla beta-idrossilazione del Testosterone, del Boldenone, del Methyltestosterone, del Fluoxymesterone , del Methandrostenolone e del Chlorodehydromethyltestosterone, somministrati oralmente in soggetti di prova.
Schaenzer esaminò i metaboliti nelle urine dei soggetti del suo studio. Scoprì che la 6-beta-idrossilazione del Boldenone, Testosterone e del Methyl Testosterone era stata trascurabile, ma era importante per quanto riguardava l’azione a carico del Chlorodehydromethyltestosterone, del Methandrostenolone e del Fluoxymesterone. Tra il 17 e il 46% di questi ormoni era stato espulso dall’organismo nella forma 6-beta-idrossilata.
Per concludere, il succo di pompelmo può essere utilizzato per aumentare la biodisponibilità degli AAS orali, specie se non metilati in C-17, contribuendo così ad un effetto maggiore con un dosaggio più contenuto.

 

 

 

 

 

Gabriel Bellizzi

 

Riferimenti:

1- Bailey DG, Spence JD, Edgar B, Bayliff CD, Arnold JM. Ethanol enhances the hemodynamic effects of felodipine. Clin Invest Med. 1989;12:357–62.
2- Edwards DJ, Bellevue FH, Woster PM. Identification of 6′,7′-dihydroxybergamottin, a cytochrome P450, in grapefruit juice. Drug Metab Dispos. 1996;24:1287–1290.
3- Kuhnau J. The flavonoids: a class of semi-essential food components; their role in human nutrition. World Rev Nutr Diet. 1976;24:117–191
4- Dahan A, Altman H. Food-drug interaction: grapefruit juice augments drug bioavailabilitymechanism,extent and relevance. Eur J Clin Nutr 2004; 58: 1-9.
5- Dresser GK, Bailey DG. The effects of fruit juices on drug disposition: a new model for druginteractions. Eur J Clin Invest 2003; 33: 10-6.
6- Huang SM, et al. for the Center for Drug Evaluation and Research and Office of Regulatory Affairs,U.S. Food and Drug Administration. Drug interactions with herbal products and grapefruit juice: a conference report. Clin Pharmacol Ther 2004; 75: 1-12.

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