Comprendere gli Aminoacidi – dalle basi agli EAA. [3° Parte – L-Citrullina e L-Arginina]

Introduzione alla Parte 3:

Nella 2° parte abbiamo analizzato le caratteristiche e funzioni biochimiche della Glutammina. In questa terza parte, invece, andremo ad analizzare due AA legati tra loro per via metabolica, la L-Citrullina e la L-Arginina.

Dalla L-Citrullina alla L-Arginina – Biologia e principali attività:

Il composto organico Citrullina è un α-amminoacido (formula H₂NC(O)NH(_{CH 2})₃CH(NH₂)CO₂H. ).[1] Sebbene sia stato nominato e descritto dai gastroenterologi fin dalla fine del XIX secolo, è stato isolato per la prima volta dall’anguria nel 1914 dai ricercatori giapponesi Yotaro Koga e Ryo Odake [2] [3] e ulteriormente codificato da Mitsunori Wada dell’Università Imperiale di Tokyo nel 1930.[4] La L-Citrullina è un composto aminoacidico non proteico (non viene utilizzato per formare proteine strutturali come gli enzimi) e, a differenza della L-Arginina, non è ampiamente presente in tutte le proteine. Si trova in concentrazioni particolarmente alte nell’anguria (da cui deriva il suo nome, dato che i cocomeri sono conosciuti come Citrullus vulgaris[1]), dove si trova in media a 2,1mg/g di peso umido (anche se i numeri assoluti variano)[2] e si è notato che il consumo di anguria aumenta in modo acuto sia l’Arginina plasmatica che la Citrullina (3.3 kg di anguria equivalgono a 10g di L-Arginina supplementare)[3][4] e di aumentare l’Arginina e l’Ornitina a digiuno del 12-22% in seguito al consumo di 780-1560g al giorno.[5]

Altre fonti alimentari di L-Citrullina sono i meloni, i meloni amari, le zucchine, le zucche e i cetrioli.[6]

La Citrullina viene sintetizzata nell’organismo attraverso una delle due vie: riciclata dall’Arginina (la conversione dell’arginina in ossido nitrico lascia la citrullina come sottoprodotto)[7][8] o prodotta dall’azoto (e da una parte del carbonio) contenuto nella L-glutammina,[9] dove l’enzima ornitina transcarbamilasi utilizza sia l’Ornitina che il carbamoilfosfato (che richiede la Clutammina) per produrre Citrullina negli enterociti.[10][11]

Sembra che la via dell’Arginina sia responsabile di circa il 10% della Citrullina circolante, mentre la via della Glutammina ne rappresenta il 90%;[6] la riduzione dei livelli plasmatici di Glutammina può ridurre la Citrullina plasmatica.[12]

Per quanto riguarda il ciclo dell’urea (uno dei meccanismi alla base del 10%), la L-Arginina viene convertita in L-Ornitina tramite l’enzima arginasi (cedendo urea come cofattore)[13][14] e da qui l’Ornitina (utilizzando il carbamoilfosfato come cofattore) viene sottoposta all’enzima Ornitina carbamoiltransferasi per produrre L-Citrullina. In questo senso, la via metabolica dall’Arginina alla Citrullina (attraverso l’Ornitina) provoca un aumento dell’urea e una concomitante diminuzione dell’ammoniaca, utilizzata dall’enzima carbamoilfosfato sintasi per creare carbamoilfosfato.[15] Se necessario, l’arginina può essere convertita direttamente in L-Citrullina attraverso un enzima arginina deiminasi per produrre, anziché richiedere, ammoniaca.[16]

Il ciclo si forma quando la citrullina si lega con l’L-aspartato (correlato all’acido D-aspartico come isomero) per formare l’arginosuccinato attraverso l’enzima arginosuccinato sintasi, quindi l’enzima arginosuccinato lisasi degrada l’arginosuccinato in arginina libera e fumarato; l’arginina rientra quindi nel ciclo dell’urea. [Il fumarato può semplicemente entrare nel ciclo TCA (Krebs) come intermedio energetico,[17] e la citrullina regola negativamente l’enzima arginasi.[18]

Anche la conversione della citrullina in L-arginosuccinato e la successiva conversione in L-arginina è coinvolta nel ciclo dell’ossido nitrico piuttosto che nel ciclo dell’urea, con l’unica differenza che l’arginina si converte direttamente in citrullina (cedendo una molecola di ossido nitrico) piuttosto che essere convertita indirettamente tramite l’ornitina.[18][19]

Come accennato, l’Arginina entra prima in contrata con il metabolismo intestinale e splancnico, in cui una certa quantità di essa viene consumata dagli enterociti o interconvertita in L-citrullina o L-ornitina. Oltre all’elevato utilizzo dell’arginina da parte del fegato, anche l’assorbimento intestinale dell’arginina è scarso in condizioni normali e aumenta in varie patologie.[20] Sembra che una quantità minima di L-arginina arrivi ai tessuti sistemici rispetto agli altri aminoacidi del ciclo dell’urea, dato che la L-ornitina supplementare raggiunge una concentrazione sierica doppia rispetto alla L-arginina e la L-citrullina 9,3 volte superiore. Ciò sembra direttamente correlato al grado di metabolismo epatico e intestinale.[21][22][23]

L’Arginina alimentare rappresenta il 40-60% dell’arginina sierica, come evidenziato da un calo equivalente durante i periodi di assenza di arginina. Il tasso di conversione della L-citrullina in L-arginina non sembra influenzato dall’assunzione con la dieta.[24]

La citrullina di per sé è più che altro un sottoprodotto del metabolismo dell’arginina (ciclo dell’ossido nitrico) e dell’ornitina (ciclo dell’urea) e viene semplicemente riconvertita in arginina tramite l’arginosuccinato. Detto questo, l’integrazione di citrullina influisce positivamente anche sulle concentrazioni di arginina e ornitina, quindi anche la loro bioattività è rilevante.

L’arginina può essere convertita in L-citrullina attraverso gli enzimi dell’ossido nitrico sintasi (NOS), di cui esistono forme endoteliali (eNOS) e neuronali specifiche (nNOS), nonché una forma inducibile (iNOS) che risponde ai segnali infiammatori. La conversione dell’arginina attraverso gli enzimi NOS produce ossido nitrico come sottoprodotto più importante, e la Citrullina è vista come un sottoprodotto.[25] La Citrullina può poi riconvertirsi in L-arginina attraverso l’arginosuccinato, ma la L-ornitina non è coinvolta nella via dell’ossido nitrico.

La L-Citrullina viene assorbita nell’intestino in misura molto maggiore rispetto alla sua controparte L-Arginina e determina un livello plasmatico più elevato di L-Arginina attraverso il ciclo Arginina/Ornitina/Citrullina.[26] Viene assorbita attraverso numerosi trasportatori sodio-dipendenti.[27]

È stato osservato che l’integrazione orale di citrullina nell’uomo a 0,18 g/kg raddoppia l’arginina plasmatica[28], cosa che è stata replicata altrove[29], insieme a un aumento equivalente delle concentrazioni di ornitina[29], ma questi raddoppi di arginina e ornitina sono associati a un aumento di 6-11 volte della citrullina plasmatica[28][29].

Una singola dose di 6 g di citrullina malato (0,08 g/kg) in atleti prima dell’esercizio fisico ha fatto registrare aumenti della citrullina plasmatica (aumento del 173%), dell’ornitina (aumento del 152%) e dell’arginina (aumento del 123%) quando misurata dopo l’esercizio fisico, valori che si sono normalizzati con 3 ore di riposo.[30] Questa stessa dose è stata notata altrove per aumentare la citrullina plasmatica e l’arginina in misura simile.[31]

È interessante notare che gli studi sopra citati che hanno utilizzato 0,18 g/kg di citrullina hanno rilevato un aumento di 6-11 volte della citrullina a fronte di un mero raddoppio dell’arginina e dell’ornitina[28][29], mentre lo studio successivo che ha utilizzato 6 g (calcolati come 0,08 g/kg) ha registrato un aumento molto minore della citrullina, ma ha comunque più che raddoppiato sia l’arginina che l’ornitina. [30] Ciò è stato osservato anche in uno studio dose-risposta che ha utilizzato da 2 a 15 g di citrullina, in cui la citrullina nel plasma ha seguito una dipendenza lineare dalla dose, mentre sia l’arginina che l’ornitina hanno avuto una dipendenza minore dalla dose.[29] Gli autori hanno ipotizzato che, dato che l’aumento dell’arginina è stato inferiore a quello previsto e che la citrullina sierica è il principale predittore della sintesi dell’arginina[19], ciò indichi il raggiungimento di una fase di limitazione della velocità nei reni.

È stato osservato che la citrullina non influenza i livelli sierici degli aminoacidi a catena ramificata a riposo,[21] ma può accelerare la deplezione dei BCAA indotta dall’esercizio fisico prolungato (aumentandone l’utilizzo come carburante).[20]

Con l’integrazione di citrullina è stata notata una riduzione della glutammina (13% dopo 0,18 g/kg di citrullina per 7 giorni)[21], anche se un altro studio ha rilevato che l’uso acuto di 6 g di citrullina (0,08 g/kg) non ha alterato le concentrazioni di glutammina.[20]

Gli altri aminoacidi testati (acido glutammico, acido aspartico, asparagina, alanina, lisina, triptofano, fenilalanina, L-tirosina, istidina) sono per lo più inalterati.[20]

Circa l’83% della citrullina ingerita per via orale sembra essere assorbita dai reni[26][27][28] dove viene convertita in L-arginina nei tubuli prossimali (attraverso gli enzimi arginosuccinato sintasi e arginosuccinato liasi[29]); Questa conversione della citrullina in arginina (sia da citrullina supplementare che da quella prodotta come sottoprodotto della creazione di ossido nitrico da parte dell’arginina) rappresenta il 5-15% dell’arginina circolante. [11][30]

Il meccanismo principale con cui l’integrazione di arginina (e, per estensione, di L-citrullina) influisce sulla salute del sangue è quello di essere il substrato per gli enzimi dell’ossido nitrico sintasi (NOS) per la produzione di ossido nitrico, che poi segnala attraverso i recettori ciclici solubili della guanilina la produzione di cGMP. La produzione di ossido nitrico e la successiva produzione di cGMP intracellulare sono alla base di buona parte dei benefici dell’arginina.

Gli enzimi NOS si presentano in tre isoforme principali: [32][33] la NOS inducibile (iNOS), che viene creata in risposta a fattori di stress infiammatori, la NOS neuronale (nNOS), che è stata scoperta per la prima volta nei neuroni e si trova anche nelle terminazioni motorie dei muscoli scheletrici, e la NOS endoteliale (eNOS), che inizialmente si pensava si trovasse solo nell’endotelio, ma è piuttosto diffusa[34], compreso il tessuto cerebrale.[35][36]

Gli enzimi NOS lavorano in dimeri uniti testa a testa e i meccanismi catalitici dipendono da questa dimerizzazione, oltre che dall’eme, dalla tetraidrobiopterina, dalla calmodulina, dal NADPH (come donatore di elettroni) e da FMN e FAD.[37][38][39] Di conseguenza, gli enzimi NOS (tutte e tre le isoforme) sono flavoproteine che richiedono NADPH. [40][41][42] La loro struttura e funzione è complessa (esaminata qui[43]), ma esiste un sito di legame di base per l’arginina e gli elettroni donati dal NADPH fanno sì che l’arginina si converta in citrullina, rilasciando come sottoprodotto l’ossido nitrico; l’iNOS utilizza esclusivamente e l’eNOS può anche utilizzare un intermedio radicale libero chiamato Nω-idrossi-L-arginina (L-NOHA), che si degrada in citrullina e ossido nitrico in presenza di H2O2.[32][44]

L’aumento dell’ossido nitrico (solitamente misurato attraverso le concentrazioni plasmatiche di nitrato/nitrito, citrullina o cGMP urinario) sembra essere aumentato con la L-arginina in persone affette da ipertensione essenziale,[45] arterotrombosi,[46] e diabete di tipo II. [47] Gli studi condotti su atleti altrimenti sani che assumono L-arginina sono piuttosto contrastanti; ci sono casi in cui i biomarcatori del metabolismo dell’ossido nitrico sono aumentati[48] mentre altri studi non notano alcuna modifica.[49][50][51] Non sorprende che i benefici associati all’ossido nitrico non si verifichino quando i biomarcatori dell’ossido nitrico non sono aumentati.

L’inaffidabilità dell’aumento dell’ossido nitrico da parte dell’arginina può essere dovuta al fatto che le concentrazioni fisiologiche di arginina (40-100µM nello spazio extracellulare[52] e forse fino a 800µM a livello intracellulare[53]) sono sufficienti a saturare intrinsecamente l’ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) (di solito si dichiara una Km di 3µM[54][55], ma a volte viene misurata fino a 29μM[56). Ciò implica che l’enzima è già al massimo dell’efficacia e che un’ulteriore integrazione non aumenta il tasso di conversione (a causa di un arretrato di arginina nel siero); l’osservazione che l’arginina aumenta ancora l’ossido nitrico a volte (anche se in modo inaffidabile) è indicata come il paradosso della L-arginina.[57][58]

Questa teoria è in linea con le osservazioni secondo cui a volte il metabolismo dell’ossido nitrico non viene influenzato nonostante aumenti fino al 300% dell’arginina plasmatica.[59]

Uno studio ha osservato un aumento transitorio della produzione di ossido nitrico che sembra essere più simile a quello di un agonista che di un substrato[60] e successivamente è stato scoperto che l’arginina ha la capacità di attivare i recettori α2-adrenergici,[61] che possono stimolare direttamente l’ossido nitrico senza richiedere la conversione in citrullina attraverso la NOS. Tuttavia, l’arginina è risultata piuttosto debole (superata dall’agmatina)[61] ma questo meccanismo non è ancora stato escluso.

Inoltre, l’arginina extracellulare sembra essere un fattore determinante per il rilascio di ossido nitrico[56] (il trasportatore CAT1 che trasporta l’arginina è altamente associato alla eNOS[62] e l’inibizione dell’afflusso extracellulare impedisce l’attivazione della eNOS[63]), mentre la concentrazione intracellulare di arginina non sembra essere associata. [58] Poiché il trasporto è necessario, ma l’arginina intracellulare non è di per sé necessaria, si ritiene che la colocalizzazione di CAT1 con eNOS[62][64] possa svolgere un ruolo nella stimolazione dell’attività di eNOS.

L’ADMA è un metabolita metilato dell’arginina e sembra agire in opposizione all’arginina inibendo le azioni dell’enzima NOS e la conseguente produzione di ossido nitrico. Livelli eccessivi di ADMA possono essere causati da fattori di stress ossidativo che diminuiscono l’attività dell’enzima che lo degrada, mentre la riduzione dell’ADMA provoca una vasodilatazione dovuta alla produzione di ossido nitrico.

Sebbene la maggior parte delle evidenze suggerisca che l’ADMA non aumenta con l’integrazione di L-arginina (questi studi notano che il rapporto arginina:ADMA è aumentato a causa dell’aumento dell’arginina plasmatica), ci sono prove limitate che suggeriscono un aumento che richiede ulteriori indagini.[38]

L’integrazione orale di arginina (anche la citrullina si applica in questo caso perché aumenta l’arginina plasmatica) è in grado di aumentare il flusso sanguigno nelle persone con flusso sanguigno ridotto e, sebbene abbia il potenziale di ridurre la pressione sanguigna, sembra un po’ inaffidabile e può verificarsi solo negli ipertesi.
Esistono prove contrastanti sugli effetti dell’integrazione di arginina sul flusso sanguigno in persone con resistenza periferica o cladicazione intermittente, con studi a breve termine che notano un beneficio e studi a più lungo termine che notano un’alterazione.[65][66]

L’integrazione di citrullina sembra ridurre la pressione sanguigna e migliorare il flusso sanguigno in situazioni in cui il flusso sanguigno è altrimenti ostacolato o la pressione sanguigna è più alta del normale, ma la citrullina non ha effetti di riduzione unidirezionali; può essere inefficace in persone normotese a riposo.[41]

In atleti allenati a cui sono stati somministrati 6 g di citrullina malato prima di un test ciclistico prolungato (137 km), l’aumento dell’ormone della crescita indotto dall’esercizio sembra essere aumentato; quando è stato misurato subito dopo l’esercizio, il gruppo con citrullina aveva concentrazioni di GH più elevate del 66,8%, che (dopo 3 ore di riposo) si sono attenuate al 28%.[20] Altrove, dosi di 2-15 g di citrullina non sono riuscite a influenzare l’ormone della crescita a riposo, se misurate nell’arco di 8 ore.[22]

Le concentrazioni di IGF-1 dopo 0,18 g/kg di citrullina per 7 giorni non sono state influenzate in modo significativo.

Durante l’esercizio fisico, sebbene uno studio che ha utilizzato 3 g di L-arginina (associata a 2.200 mg di L-ornitina e 12 mg di vitamina B12) per 3 settimane abbia rilevato un aumento del 35,7% della secrezione di ormone della crescita indotta dall’esercizio fisico (che si è normalizzata entro un’ora)[67], altri studi notano il contrario; è stato osservato che l’integrazione di arginina determina un minore picco di ormone della crescita durante l’esercizio fisico rispetto all’esercizio fisico da solo[68][69] e che, sebbene sembri influenzare maggiormente i giovani rispetto agli anziani[70], si dice che influisca su entrambi i gruppi di età. [L’entità della soppressione (supponendo che il 100% sia il valore di base) è stata notata intorno a un aumento del 300-500% visto con l’esercizio fisico, attenuato al 200%.[68]

È possibile che un aumento eccessivo dell’ormone della crescita stimoli un feedback autogeno, il che spiegherebbe come gli individui più anziani siano meno sensibili a questa soppressione, in quanto hanno intrinsecamente meno picchi di GH dovuti all’esercizio fisico rispetto ai giovani.[71] Infine, poiché i picchi dell’ormone della crescita si normalizzano comunque nel giro di poche ore[67][71], non si sa esattamente quanto sia preoccupante questa soppressione (dato che le concentrazioni di ormone della crescita nelle 24 ore sono più rilevanti).

A riposo, l’integrazione di 5-9 g di L-arginina è in grado di provocare un aumento delle concentrazioni di picco dell’ormone della crescita (aumento del 34,4-120%), mentre 13 g sono risultati inefficaci a causa della sofferenza intestinale che impedisce l’assorbimento della L-arginina.[36]

Negli studi che misurano la secrezione di GH nelle 24 ore, non sono state riscontrate alterazioni significative con la somministrazione di 2 g due volte al giorno[72] o con dosi acute di 5 g.[73] Ciò è potenzialmente legato a un noto fenomeno di feedback autonomo dell’ormone della crescita,[69][74][75] e un effetto modulatorio simile sull’ormone della crescita si riscontra anche durante la restrizione del sonno (in cui una riduzione del rilascio di ormone della crescita indotto dal sonno viene compensato durante le ore di luce).
È stato osservato che l’arginina ad alte dosi (250mg/kg di arginina aspartato al giorno, circa 17,5g di arginina) aumenta l’impulso di GH nel sonno a onde lente di circa il 60%, pur non avendo un’influenza sufficiente sulle concentrazioni di GH durante la veglia.[76] Non è chiaro come questo grande aumento influisca sulle concentrazioni di ormone della crescita nell’intera giornata.

L’integrazione di arginina nei ratti è in grado di aumentare il nitrato urinario post-esercizio, indicativo della produzione di ossido nitrico.[77] Aumenti nella produzione di ossido nitrico (nitrato urinario o sierico) sono stati confermati anche nell’uomo in seguito ad assunzione orale o infusione endovenosa.[78]

Non sempre si riscontra un aumento della produzione di ossido nitrico (anche nonostante l’aumento dell’arginina plasmatica), suggerendo che l’attività dell’enzima NOS potrebbe essere un fattore limitante.
Per quanto riguarda gli studi in acuto (assunzione di una singola dose di L-arginina prima dell’esercizio), 3 g di arginina (sotto forma di AAKG) non hanno apportato benefici all’allenamento con i pesi,[79] 6 g di L-arginina per 3 giorni non hanno modificato i risultati del cicloergometro in atleti di judo, mentre un protocollo simile in ciclisti allenati ha rilevato un miglioramento del tempo di esaurimento (25,8%).[80]

Alcuni studi hanno utilizzato una forma di arginina nota come GAKIC (Glycine L-Arginine α-Ketoisocaproic acid) e hanno rilevato un aumento della potenza media durante gli sprint di 10s su cicloergometro (con 11,2 g di GAKIC)[81] e un aumento del 10,5+/-0. Questi studi, tuttavia, sono confusi sia dall’inclusione della glicina sia da quella del metabolita della leucina, l’acido α-chetoisocaproico.

Per quanto riguarda gli studi più cronici, l’integrazione di L-arginina (come asparato) con 2,8 o 5,7 g di arginina al giorno per 4 settimane non è riuscita a modificare le prestazioni o altri biomarcatori[82]; anche uno studio precedente, condotto per 2 settimane con una metodologia simile, ha fallito.[83]
Nel complesso, quando si esaminano le revisioni o le meta-analisi sull’argomento L-arginina e prestazioni sportive, si nota che è promettente, ma manca un consenso sufficiente per raccomandarla come ergogenico.[84]

Si ritiene che la citrullina sia un agente pro-erettile in quanto è un precursore dell’arginina, e l’arginina è il substrato da cui viene prodotto l’ossido nitrico che può poi indurre il cGMP (attraverso la via NO/cGMP/VEGF);[65] un aumento del cGMP è anche l’effetto finale degli inibitori della PDE5 come il viagra o l’icariina dall’erba cornuta.[66]

Negli uomini con disfunzione erettile, valutata come debolezza dell’erezione (valutata con il punteggio di durezza yerettile[67]), la somministrazione di 1.500 mg di citrullina al giorno (due dosi da 750 mg) per un mese è stata in grado di apportare benefici alla metà dei 24 pazienti valutati (valutati come “molto soddisfatti” del trattamento), mentre il miglioramento del placebo è stato solo dell’8,3%.[68]

La citrullina sembra interagire con il metabolismo dei BCAA nell’organismo, anche se gli studi sull’uomo sembrano avere risultati diversi a seconda del contesto dello studio.

La citrullina può mediare positivamente la segnalazione della leucina attraverso mTOR, il che suggerisce teoricamente una sinergia. L’applicazione di questa combinazione ai sollevatori di pesi non è ancora stata studiata, quindi il sinergismo è attualmente solo un’ipotesi piuttosto che un fatto dimostrato.

Il nitrato è un piccolo donatore di ossido nitrico che costituisce il principale bioattivo del succo di barbabietola.
Il nitrito sierico (forma ridotta del nitrato) sembra aumentare durante l’esercizio fisico in seguito al consumo di 6 g di citrullina malato, che si ritiene sia un indicatore dell’aumento della produzione di ossido nitrico.[20]

I farmaci a base di statine possono aumentare l’espressione dell’enzima che media la conversione dell’arginina in ossido nitrico e per questo motivo è possibile che vi sia un sinergismo per tutto ciò che riguarda l’ossido nitrico. Questo non è ancora stato testato in un sistema vivente.

L-Citrullina come sostituto alla L-Arginina?

L’integrazione di L-citrullina è stata definita un’alternativa alla L-arginina, in quanto ne aggira lo scarso assorbimento e si converte in L-arginina nei reni. La L-citrullina tecnicamente segue aumenti dose-dipendenti della L-arginina sierica fino a 15 g, ma la dose orale più alta di citrullina assunta ha ritorni sempre minori (cioè per ogni 5 g in più di citrullina ingerita si aggiunge meno arginina al siero).[85]

È stato osservato che la citrullina orale a 0,18 g/kg raddoppia approssimativamente l’arginina plasmatica (aumento del 100%)[86][87] o è leggermente superiore (123%) con 0,08 g/kg.[88] Poiché le dosi più elevate di L-citrullina hanno una minore conversione in arginina[85], è improbabile che la L-citrullina supplementare possa essere utilizzata per superare l’arginina per l’aumento acuto dell’arginina sierica.

Gli studi che hanno confrontato direttamente la L-arginina con la L-citrullina hanno osservato che entrambe aumentano la Cmax a livelli comparabili a dosi orali simili (Cmax di 79+/-8μM per 3 g di citrullina e 84+/-9μM per l’arginina), ma la citrullina risulta in un’AUC complessiva maggiore (48,7% in più rispetto all’arginina). [Questo potrebbe essere dovuto al fatto che, anche fino all’ingestione di 15g di citrullina, non si verifica un aumento significativo dell’escrezione di citrullina.[85] L’assenza di un aumento dell’eliminazione di L-citrullina dal sangue nonostante l’integrazione consentirebbe di avere un pool di L-citrullina disponibile per la conversione su richiesta in L-arginina.

Citrullina Malato:

La Citrullina Malato (CM), una combinazione di L-citrullina e acido malico, è stata pubblicizzata come un aiuto ergogenico (che aumenta l’energia) per l’allenamento contro-resistenza e l’esercizio ad alta intensità.

Come abbiamo visto, la L-citrullina è un precursore dell’ossido nitrico (NO), un vasodilatatore che può migliorare l’apporto di sangue e ossigeno ai muscoli durante l’esercizio. Tuttavia, le prove finora disponibili suggeriscono che il miglioramento del flusso sanguigno non è il meccanismo attivo degli effetti ergogenici del CM. Il meccanismo potrebbe invece essere dovuto alla capacità della citrullina di favorire l’eliminazione dell’ammoniaca durante l’esercizio ad alta intensità, alla capacità del malato di aumentare la produzione di ATP, a un aumento dell’espressione genica o a una maggiore efficienza della navetta malato-aspartato.

La maggior parte delle ricerche condotte finora ha utilizzato una dose acuta di 8 grammi di CM un’ora prima dell’esercizio. Sebbene l’assunzione di CM un’ora prima dell’esercizio rimanga la migliore raccomandazione, alcuni dati suggeriscono che dosi maggiori, fino a 15 grammi, potrebbero essere più benefiche.

È stato dimostrato che l’ingestione di una serie di dosi di CM (2-15 grammi) non ha effetti negativi sui marker ematologici. Sebbene la sicurezza di un’integrazione di CM a lungo termine richieda ulteriori indagini, le ricerche condotte finora indicano che la CM è ben tollerata nella maggior parte degli individui.

Ricerche preliminari hanno suggerito che 8 grammi di CM ingeriti un’ora prima dell’esercizio fisico aumentano la resistenza muscolare (ripetizioni fino al cedimento) in uomini e donne. Tuttavia, ricerche più recenti hanno suggerito che il CM potrebbe non avere un beneficio sulle prestazioni nell’allenamento contro-resistenza, potenzialmente a causa di variazioni nei tempi e nei dosaggi.[89]

Arginina AKG:

La differenza principale tra la L-arginina e Arginina AKG è che la L-arginina è un aminoacido non essenziale che l’organismo è in grado di produrre, mentre l’arginina AKG è un sale della L-arginina e dell’acido α-chetoglutarato. Inoltre, la L-arginina regola il flusso sanguigno attraverso la produzione di ossido nitrico, mentre l’Arginina AKG dovrebbe potenzialmente aumentare il flusso sanguigno, l’energia e il recupero.

Nella nutrizione sportiva, l’AKG è stato utilizzato come integratore per migliorare la sintesi proteica muscolare e diminuire la disgregazione muscolare, ed è quindi utilizzato dagli atleti per migliorare la composizione corporea.[90][91] L’integrazione di AKG potrebbe anche migliorare le prestazioni atletiche. Uno studio ha rilevato che un integratore di arginina e alfa-chetoglutarato (AAKG) ha migliorato la forza nella panca, ma non la capacità aerobica. Sono necessarie ulteriori ricerche per sostenere le affermazioni sull’AKG come aiuto ergogenico.[92]

L’AKG viene utilizzato anche per il recupero da interventi chirurgici o traumi, perché è un precursore dell’aminoacido glutammina. Sebbene la glutammina sia un aminoacido non essenziale, viene talvolta definita “condizionatamente essenziale” perché la quantità di glutammina di cui l’organismo ha bisogno per il recupero dopo un trauma significativo può superare la quantità che l’organismo è in grado di produrre. In questo caso, un integratore di AKG può aiutare il processo di recupero.[93][94]

L’AKG è stato proposto come integratore per la longevità; alcune ricerche condotte su vermi tondi, ratti e topi suggeriscono che potrebbe aumentare la durata della vita e ritardare l’insorgenza di malattie legate all’età, anche se gli studi clinici dovranno confermare questi risultati.[95][96]

Nelle persone con malattie renali croniche, in particolare in quelle sottoposte a dialisi, la somministrazione di AKG in combinazione con il calcio ha migliorato i biomarcatori della funzione renale.[97][98]

In uno studio è stato rilevato che l’AKG aumenta l’espressione di involucrina, filaggrina e serina palmitoil transferasi. Queste molecole sono tutte importanti per la struttura dello strato esterno della pelle e per l’idratazione dello strato esterno della pelle, quindi l’uso di AKG per via topica potrebbe migliorare l’aspetto della pelle.[99][100]

Nella ricerca, i dosaggi utilizzati variano da 3,6 g a 6 g, con dosaggi più elevati nelle persone che hanno subito ustioni, ma non è ancora stata stabilita una dose giornaliera raccomandata.[101] Poiché gli effetti sono dose-dipendenti, trovare una raccomandazione di dosaggio accurata sarà una parte importante della ricerca in corso.[102]

Sicurezza e tossicità:

La citrullina sembra essere ben tollerata dai ratti in dosi fino a 3 g/kg di peso corporeo[58][46].
Negli esseri umani, 15 g di citrullina assunti acutamente non sembrano causare diarrea o disturbi intestinali[22], il che è notevolmente diverso rispetto all’ornitina e all’arginina che possono causare diarrea a dosaggi di 10 g se assunti in bolo[74][75] a causa del limitato assorbimento di questi aminoacidi che poi procedono verso il colon causando diarrea osmotica.[74]

Il limite di sicurezza osservato, ovvero la dose più alta in cui si può essere relativamente sicuri che non si verifichino effetti collaterali nel corso della vita, è stato suggerito in 20 g di arginina al giorno in forma di integratore (al di sopra dell’assunzione di cibo).[103] Dosi più elevate sono state testate e ben tollerate, ma non esistono prove che suggeriscano la loro sicurezza in tutte le popolazioni nel corso della vita.

La L-arginina ha un tasso di assorbimento gastrointestinale piuttosto scarso. Può inoltre agire come assorbente, rilasciando acqua ed elettroliti nel lume intestinale attraverso la stimolazione dell’ossido nitrico e inducendo disturbi gastrici e diarrea.[12] Questo fenomeno è noto come diarrea osmolitica e tende a verificarsi a dosi orali superiori a 10 g circa, se assunte in bolo.[36]

Si pensa che ciò avvenga attraverso la stimolazione della produzione di ossido nitrico, poiché la D-Arginina (incapace di produrre NO) non produce diarrea[104] e l’ossido nitrico stesso è noto per essere un meccanismo attraverso il quale molti lassativi osmolitici funzionano.[105]

Singoli boli di 5-9 g di L-arginina senza cibo non sembrano causare disturbi intestinali come dosi superiori a 10 g,[36] suggerendo che, almeno per uno stomaco vuoto, il dosaggio di 9 g è un limite superiore.

Conclusioni:

L’Integrazione di L-citrullina si è dimostrata più redditizia tra costi e benefici (vedi assorbimento intestinale) rispetto alla L-arginina. L’uso alternativo di Citrullina Malato può portare ad eventi gastrointestinali più frequenti rispetto alla semplice forma L-citrullina. Nonostante la ridotta biodisponibilità orale della L-arginina, questa può essere mixata con L-citrullina per un effetto additivo, anche se non rappresenta un vero e proprio vantaggio proprio di tale abbinamento.

L’assunzione di L-arginina e/o L-citrullina vede la sua miglior tempistica prima dell’allenamento al fine di  aumentare il flusso sanguigno ai distretti allenati, per effetto della vasodilatazione NO indotta.

Ciò si traduce in:

• Aumento dell’apporto di nutrienti e ossigeno al tessuto muscolare abbinato ad un effetto di pulizia dalle molecole di scarto, come l’acido lattico;
• Esaltazione dilatatoria sul reticolo venoso sottocutaneo, che migliora la qualità estetica in definizione.

Bonus: l’abbinamento con estratto di barbabietola notoriamente ricco di nitrati. 

Come effetto diretto dell’introduzione nell’organismo di estratto di barbabietola abbiamo un aumento della sintesi di ossido nitrico (NOs), dovuta, per l’appunto, ai nitrati (NO₃-) contenuti in questo vegetale, convertiti rapidamente in nitriti (NO2-₂) tramite enzimi che si trovano fin dal tratto orofaringeo, gastrointestinale e tracheo-bronchiale. Dato ciò, la sintesi di NO sfrutta un percorso non usuale come quello della L-Arginina, ma coadiuvante a questa e alla L-Citrullina.

Le concentrazioni di nitrati raggiungono il picco dopo circa un’ora dalla sua ingestione, per ritornare ai livelli basali dopo quasi 24h, mentre gli effetti della L-Arginina permangono per almeno 75-80 minuti, per poi iniziare a tornare ai livelli basali.

Continua…

Gabriel Bellizzi [CEO BioGenTech]

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