Mibolerone (Cheque Drops)

mibolerone
Mibolerone
Androgenico: 1,800
Anabolico: 4,100
Standard: Methyltestosterone (orale)
Nome chimico: 7,17-dimethyl-19-norandrost-4-en-3-one-17b-ol, 17beta-Hydroxy-7alpha,17-dimethylestr-4-en-3-one
Attività Estrogenica: alta
Attività Progestinica: alta

Il Mibolerone (INN, USAN, BAN) (nomi commerciali Cheque Drops, Matenon; nome di codice di sviluppo U-10997), noto anche come 7α, 17α-dimetil-19-nortestosterone (DMNT), (1) è un potente AAS,  attivo per via orale, derivato 17a-alchilato del Nandrolone (19-nortestosterone) commercializzato dalla Upjohn come farmaco veterinario. (2)(3) È indicato come trattamento orale per la prevenzione del estro (calore) nelle cagne. (2) Il Mibolerone è la versione 17α-metilata del Trestolone (7α-metil-19-nortestosterone; MENT). (1) Questa molecola possiede sia una maggiore affinità sia una maggiore selettività per il recettore degli androgeni (AR) rispetto al relativo potenziale del Metribolone (17α-metil-19-nor-δ9,11-testosterone), (4)(5) anche se una potente attività progestinica permane. (1) Tuttavia, un altro studio ha rilevato che il Mibolerone e il Metribolone hanno affinità simile per il recettore del progesterone (PR), ma che il Mibolerone ha solo circa la metà dell’affinità del Metribolone per i AR. (6)

Cheque Drops

Il Mibolerone fu descritto per la prima volta nel 1963. (7) È stato sviluppato in medicina veterinaria negli anni ’60 dalla Upjohn, che ha commercializzato il farmaco sotto il nome di Cheque Drops. La preparazione conteneva 100 mcg / ml dello steroidi in un flacone da 55 ml, per un contenuto totale dell’AAS di 5,5 milligrammi (il che illustra l’alta potenza relativa di Mibolerone). La Pharmacia & Upjohn ha in seguito commercializzato un preparato chiamato Cheque Medicated Dog Food, di ovvia composizione. Il farmaco era somministrato per via orale, ed era stato usato per interrompere il ciclo estroso delle cagne, impedendogli di andare in calore. È approvato per l’uso su un animale per non più di 24 mesi. L’uso del farmaco è considerato con estrema attenzione dalla maggior parte dei veterinari, soprattutto perché la somministrazione a lungo termine può produrre effetti collaterali come l’ingrandimento del clitoride, l’aumento dell’aggressività,  difficoltà urinarie e  danno epatico.

Tra gli atleti, il Mibolerone è sempre stato visto sotto una sorta di luce mistica, forse anche a causa della sua limitata disponibilità. Coloro che avevano familiarità con il prodotto della Upjohn (in seguito Pharmacia & Upjohn) rimasero probabilmente delusi durante i primi anni 2000, quando venne interrotta ufficialmente la produzione dei prodotti Cheque. L’azienda, ora Pfizer Animal Health, non elenca attualmente i suoi prodotti contenenti Mibolerone nel suo inventario, pur mantenendo i diritti di commercializzazione del farmaco. Il Mibolerone è ancora disponibile negli Stati Uniti, ma solo in forma generica di produzione di una farmacia privata, ottenuto con ordine speciale da un veterinario autorizzato. La rimozione dei prodotti Pharmacia & Upjohn dal mercato americano ha segnato la fine commerciale del Mibolerone. Attualmente, nessuna preparazione da prescrizione, umana o veterinaria, contenente Mibolerone è venduta nel mondo.

Tornando alle caratteristiche della molecola, è interessante analizzarne la sintesi.  Il Nandrolone [1] sembra essere usato per sintetizzare il Mibolerone. Per confronto, vedere anche il Bolasterone e il Calusterone. Il primo passo consiste nell’estensione della coniugazione della funzione enone mediante un doppio legame aggiuntivo. Il Chloranil(Tetraclorochinone) è il precursore del Diclorodicicanoquinone (DDQ), un reagente utilizzato ampiamente per introdurre ulteriori insaturazioni nella serie progestinica e corticoidea.

512px-Miboleronesynthesis_svg.png
Sintesi del Mibolerone: J.C. Babcock, J.A. Campbell (1962-1967 both to Upjohn).

 

Nel caso in questione, il riscaldamento dell’acetato [1] con il Chloranil dà al dieneone coniugato [2] e la reazione di quel composto con il bromuro di metilmagnesium in presenza di cloruro di rame porta all’aggiunta del gruppo metilico alla posizione 7 alla fine del sistema coniugato [3]. La stereochimica del prodotto mostra ancora una volta la preferenza per le aggiunte nella parte posteriore. L’alcool in C17 è ossidato ad un chetone [4]. Le Enamine sono comunemente utilizzate per attivare le funzioni adiacenti; Non vengono utilizzati raramente, come in questo caso, come gruppi protettivi. Quindi, la reazione dell’intermediario con la pirrolidina dà la dienammina [5]. Questa trasformazione sottolinea la chiara differenza di reattività tra i chetoni in C7 e C17. Una seconda aggiunta del metil Grignard fornisce il corrispondente derivato 17α-metil. L’idrolisi della funzione della enamina offre quindi il Mibolerone [6].

La stessa struttura 3 e 4 contenente anche un gruppo 11β-fluoro è stata descritta anche nella letteratura brevettuale. (8)

Quindi, il Mibolerone differisce dalla sua molecola di base (Nandrolone) per: 1) l’aggiunta di un gruppo metilico in posizione C-17 per proteggere l’ormone durante la somministrazione orale e 2) l’introduzione di un gruppo metilico IN C-7, che inibisce la 5-alfa-riduzione e aumenta l’androgenicità relativa della molecola. Gli steroidi 7,17-dimetilati tendono anche ad essere molto resistenti al metabolismo e alle proteine leganti, aumentando notevolmente la loro attività biologica relativa.

Il Mibolerone è soggetto ad aromatizzazione, ed è considerato uno steroide altamente estrogenico a causa della sua conversione a 7,17-dimetilestradiolo (un estrogeno ad elevata attività biologica). La ginecomastia può essere una seria preoccupazione durante l’uso di questo AAS, soprattutto quando vengono utilizzate dosi più elevate delle normali dosi terapeutiche. Allo stesso tempo, la ritenzione idrica e l’accumulo di grasso con modello femminile sono un problema con questa molecola. Per questi motivi, è consigliato un adeguato controllo estrogenico durante l’uso del Mibolerone attraverso un utilizzo pianificato di composti con azione anti-estrogena (inibitori dell’aromatasi).

È da tenere bene in considerazione che anche il Mibolerone mostra una forte attività progestinica nel corpo. Gli effetti collaterali associati con il Progesterone sono simili a quelli degli estrogeni, compresa il feedback negativo di inibizione della produzione di Testosterone e una maggiore velocità di accumulo di grasso. I progestinici aumentano anche l’effetto stimolante degli estrogeni sulla crescita del tessuto mammario. Sembra che ci sia una forte sinergia tra questi due ormoni, in modo tale che la ginecomastia potrebbe anche verificarsi con l’aiuto dei progestinici, senza eccessivi livelli di estrogeni. L’uso di un anti-estrogeno, che inibisce la componente estrogenica di questa alterazione, è spesso sufficiente per mitigare la ginecomastia causata dal Mibolerone.  Il rialzo della Prolattina è un altra possibile conseguenza.

L’uso di anti-prolattinici andrebbe preso in considerazione solo quando, attraverso appositi esami ematici, si è appurata una iperprolattinemia. Molto spesso, il controllo adeguato degli estrogeni risulta più che sufficiente.

Il Mibolerone possiede una spiccata attività androgena. Effetti collaterali androgeni sono comuni con questa molecola, e possono includere pelle grassa, acne, e alopecia androgenetica. Le atlete di sesso femminile possono incorrere in effetti collaterali androgenici molto forti tra i quali troviamo approfondimento della voce, irregolarità mestruale, cambiamenti nella struttura della pelle,  crescita di peli sul viso, e allargamento del clitoride. Si noti che la metilazione in C-7 inibisce la 5-alfa-riduzione. (9) Come conseguenza di ciò, l’androgenicità relativa del Mibolerone non è influenzata dall’uso contemporaneo di finasteride o dutasteride.

Come già detto, il Mibolerone è un AAS metilato in C-17. Questa alterazione protegge il farmaco dalla disattivazione epatica, permettendo ad una maggiore percentuale di farmaco di entrare nel flusso ematico dopo somministrazione orale. E come ben sappiamo, è la metilazione in C-17 che rende il Mibolerone un composto epatotossico.  L’esposizione prolungata nel tempo o ad alte dosi può causare danni al fegato. In rari casi può svilupparsi disfunzione epatica. Si consiglia pertanto di effettuare regolari monitoraggi della funzione epatica e della salute generale durante l’uso di questo AAS. L’assunzione di AAS metilati in C-17 è comunemente limitata a 6-8 settimane, nel tentativo di evitare il più possibile un eccessivo stress epatico. L’uso di un integratore disintossicante epatico come il Liv-52 o l’Essentiale Forte è consigliato durante l’assunzione di AAS epatotossici.

Come risaputo, gli AAS possono avere effetti deleteri sul colesterolo sierico. Questo include una tendenza alla riduzione delle concentrazioni di colesterolo  HDL (buono) e un aumento delle concentrazioni di colesterolo  LDL (cattivo), cosa che comporta uno sbilanciamento dell’equilibrio HDL/LDL che si traduce in un rischio maggiore di sviluppare arteriosclerosi. L’impatto relativo all’assunzione di un AAS nei confronti dei lipidi ematici dipende dalla dose, dalla via di somministrazione (per via orale o iniettabile), dal tipo di steroide (aromatizzabile o non aromatizzabile), e dal livello di resistenza al metabolismo epatico. Il Mibolerone ha un forte effetto sulla gestione epatica del colesterolo a causa della sua resistenza strutturale alla disattivazione epatica e alla sua via di somministrazione. Gli AAS possono anche influenzare negativamente la pressione del sangue e i livelli dei trigliceridi, riducendo il rilassamento endoteliale, e promuovendo l’ipertrofia ventricolare sinistra, tutti fattori con un potenziale nel aumentare il rischio di malattie cardiovascolari e infarto del miocardio.

Per contribuire a ridurre lo sforzo cardiovascolare si consiglia di mantenere un programma di esercizio cardiovascolare attivo e di ridurre al minimo l’assunzione di grassi saturi, colesterolo e carboidrati semplici in ogni momento durante la somministrazione di AAS.

La supplementazione con oli di pesce (4 grammi al giorno) e un integratore alimentare di Niacina per il controllo del colesterolo è anche raccomandata.

Tutti gli AAS se assunti in dosi sufficienti per promuovere l’aumento della massa muscolare causano una soppressione del  Testosterone endogeno. Senza l’intervento con sostanze  Testosterone-stimolante, e una adeguata PCT, i livelli di Testosterone dovrebbero tornare alla normalità entro 1-4 mesi dalla cessione del farmaco. Si noti che un ipogonadismo ipogonadotropo prolungato può svilupparsi secondariamente all’abuso di steroidi, cosa che richiede un intervento medico.

Anche per il Mibolerone se ne consiglia l’assunzione lontano dai pasti in quanto studi hanno dimostrato che l’assunzione di uno steroide anabolizzante orale con cibo può diminuirne la sua biodisponibilità.(10) Questo è causato dalla natura liposolubile degli ormoni steroidei, che può permettere ad una parte del farmaco di sciogliersi  con i grassi alimentari non digeriti, riducendone l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Per la massima biodisponibilità , questo steroide deve essere assunto a stomaco vuoto.

Il Mibolerone non è mai stato approvato per l’uso negli esseri umani. Le linee guida da prescrizione non sono disponibili. Nell’arena atletica, il farmaco viene usato in modo intermittente a causa del suo elevato livello di epatotossicità, con cicli di solito della durata di non più di 6 settimane, seguiti da 6-8 settimane di riposo. Un dosaggio giornaliero tra i 200 ed i 500mcg è più comune nel bodybuilding. Questo dosaggio è in genere sufficiente per guadagni in forza e massa muscolare (massa). L’elevata attività progestativa ed estrogenica del Mibolerone lo rendono un composto di poco valore negli sport di velocità e di resistenza, a causa della ritenzione idrica e del conseguente aumento di peso.

L’emivita del Mibolerone è di circa 2-4h.

Il Mibolerone non è generalmente raccomandato alle atlete per il miglioramento delle prestazioni a causa della sua natura fortemente androgenica e alla comparsa di forti effetti collaterali virilizzanti in seguito alla sua assunzione.

cd

 

Ricordo che il Mibolerone è venduto negli Stati Uniti solo come medicinale veterinario sotto stretto controllo. Nessun preparato commerciale che contiene questo farmaco è attualmente disponibile. Il Mibolerone rimane disponibile solo sul mercato nero. 

 

 

Gabriel Bellizzi

 

Riferimenti:

  • William Llewellyn’s ANABOLICS, 10th ed.
  1. ^ Jump up to: a b c Markiewicz L, Gurpide E (1997). “Estrogenic and progestagenic activities of physiologic and synthetic androgens, as measured by in vitro bioassays”. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 19 (4): 215–22. PMID 9228646. 
  2. ^ Jump up to: a b J. Elks (14 November 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. pp. 822–. ISBN 978-1-4757-2085-3. 
  3. Jump up ^ Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. January 2000. pp. 689–. ISBN 978-3-88763-075-1. 
  4. Jump up ^ Murthy LR, Johnson MP, Rowley DR, Young CY, Scardino PT, Tindall DJ (1986). “Characterization of steroid receptors in human prostate using mibolerone”. Prostate. 8 (3): 241–53. doi:10.1002/pros.2990080305. PMID 2422638. 
  5. Jump up ^ Schilling K, Liao S (1984). “The use of radioactive 7 alpha, 17 alpha-dimethyl-19-nortestosterone (mibolerone) in the assay of androgen receptors”. Prostate. 5 (6): 581–8. doi:10.1002/pros.2990050603. PMID 6333679. 
  6. Jump up ^ Loughney DA, Schwender CF (1992). “A comparison of progestin and androgen receptor binding using the CoMFA technique”. J. Comput. Aided Mol. Des. 6 (6): 569–81. PMID 1291626. 
  7. Lyster SC, et al. Acta Endocrin (Kbh) 43 (1963):399.
  8. Jump up ^ U.S. Patent 7,361,645 (2008 to Bayer Schering Pharma Ag).
  9. The biological activity of 7 alpha-methyl-19-nortestosterone is not amplified in male reproductive tract as is that of testosterone. Endocrinology.
    1992 Jun; 130(6):3677-83.
  10. Anabolic Steroids and Sports Volume II. James E. Wright. Sports Science Consultants, Natick, MA 1982.

Rispondi

Inserisci i tuoi dati qui sotto o clicca su un'icona per effettuare l'accesso:

Logo di WordPress.com

Stai commentando usando il tuo account WordPress.com. Chiudi sessione /  Modifica )

Foto Twitter

Stai commentando usando il tuo account Twitter. Chiudi sessione /  Modifica )

Foto di Facebook

Stai commentando usando il tuo account Facebook. Chiudi sessione /  Modifica )

Connessione a %s...